酮咯酸镇痛专家共识

作者 // 方向明  朱涛  朱卫东  苏帆  李军  张加强  陈晖  陈国忠  赵平  祝胜美  耿立成  贾慧群  缪长虹  欧阳碧山 

来源 // 临床麻醉学杂志.2019,35(3):298-303. DOI:10.12089 /jca.2019.03.020.

疼痛作为体温、脉搏、血压、呼吸之后的第五大生命体征，是实质或潜在的组织损伤所引起的不愉快感觉和情感体验，或是具有感觉、情绪、认知和社会层面的痛苦体验。手术后疼痛常在手术结束或麻醉作用消失后即刻发生，通常不超过3～7d。目前国内外术后镇痛不足普遍存在，如不能得到有效控制，部分患者可能发展为慢性疼痛，将严重影响患者的康复和生活质量。此外，晚期癌症患者常伴有中、重度疼痛。

临床控制围术期中、重度疼痛常用的药物包括阿片类药物及非甾体抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAID）等。NSAIDs具有抗炎、镇痛双重作用，无呼吸抑制风险，临床应用广泛。酮咯酸是镇痛、抗炎疗效较强的NSAIDs药物，适用于较严重的急性疼痛的短期治疗，通常用于术后镇痛。此外，目前国外相关镇痛指南或专家共识将酮咯酸列为癌症三阶梯镇痛的基础用药。为此，本共识专家组根据现有临床证据并结合临床实践，深入讨论了酮咯酸在镇痛中的应用并达成共识。

酮咯酸的药理作用

药代动力学

酮咯酸的临床常用剂型为酮咯酸氨丁三醇盐，生理pH值下该盐离解形成酮咯酸氨丁三醇分子，酮咯酸为该醇盐的临床有效成分［化学成分: ( + /-) -5-苯甲酰基-2,3-二氢-1H-吡咯并吡咯烷-1-甲酸，分子式C15H13NO3，分子量255.27］，为吡咯烷羧酸衍生物，由左旋（-）和右旋（+）异构体组成的消旋体，其右旋（+）异构体具有镇痛作用［4］。酮咯酸口服和肌肉注射吸收迅速，血药浓度峰浓度时间为20～60min，生物利用度为80%～100%，与血浆蛋白结合率＞99%，分布容积为0.1～0.3L/kg、总清除率为0.03L·kg－1·h－1；不易透过血-脑脊液屏障；主要与肝葡糖醛酸结合和羟基化代谢，消除半衰期为4～6h，其中老年患者为6～7h，肾功能不全者为9～10h；约90%原药和代谢物随尿排出［5］。

镇痛机制

NSAIDs的主要作用机制是通过抑制环氧化酶（cyclooxygenase，COX）影响花生四烯酸代谢，使前列腺素合成产物（ PGs）合成减少，从而抑制发热、疼痛和炎症反应。COX有COX-1和COX-2两种同工酶，COX-1是结构酶，参与血小板、胃肠及肾脏等组织的生理过程，维持机体自身稳定，被激活后合成PGs发挥保护胃黏膜等作用，一旦COX-1活性受抑，胃黏膜等受损。COX-2是诱导酶，主要存在于炎症部位，在致炎因子等诱导下激活，释放炎症介质，诱发疼痛和炎症，抑制该酶活性可明显减轻组织炎症所致疼痛。近期研究发现COX-1和COX-2共同参与了许多重要的生理过程［6-9］，且COX-1和COX-2兼具诱导性和结构性，非选择性COX抑制剂在抗伤害感受性方面两者兼顾。酮咯酸抑制COX-1/COX-2的比率为0.36［10］。

酮咯酸的临床应用

围术期镇痛

1. 预防性镇痛

预防性镇痛是指从术前延续至术后一段时间的镇痛治疗，旨在减少伤害性刺激传入，导致外周和中枢敏化，从而减轻术后疼痛。

在骨科、妇科、口腔科、眼科等专科与未行预防性镇痛比较，术后患者自控镇痛（patient controlled analgesia，PCA）按压次数减少，阿片类药物使用剂量降低或开始使用时间明显延迟，且无镇静作用，不影响患者苏醒，不良反应发生率明显降低。

（1）骨科：与止血带充气后注射相比较，充气前静脉注射酮咯酸可明显降低踝关节手术患者术后2、4h 的VAS评分［11］。

（2）妇科：酮咯酸和利多卡因联用宫颈旁神经阻滞，其预防性镇痛效果优于口服布洛芬+单用利多卡因阻滞［12］。对妇科腹腔镜辅助阴式子宫切除术，术前肌肉注射酮咯酸和右美沙芬，术后阿片类药物用量减少［13］。

（3）口腔科：牙髓炎患者术前口服酮咯酸可明显增加局麻药的神经阻滞作用［14］。磨牙拔除术前静脉注射酮咯酸30mg与术后注射比较，术后12h VAS评分明显降低，术后需镇痛的时间延迟2h，且镇痛药用量也明显减少［15］。

（4） 眼科： 准分子激光辅助上皮下角膜切除术前0.5%酮咯酸滴眼液，患者术后眼部疼痛明显减轻［16］。

建议：骨科、妇科、口腔科、眼科手术可选择酮咯酸术前静脉注射、肌肉注射、口服及滴眼液行预防性镇痛。

证据等级：高

推荐级别：强

2. 术后镇痛

酮咯酸可单独用于术后轻、中度疼痛［17-18］；对重度疼痛，应与阿片类药物联用发挥协同镇痛作用。酮咯酸入泵，与舒芬太尼、芬太尼、羟考酮、地佐辛等阿片类药物联合用于PCA，较单用阿片类药物镇痛效果更理想，并可减少阿片类药物用量和相关不良反应［19］。酮咯酸在临床多个专科患者术后镇痛中起重要作用。

（1）胸外科：酮咯酸可单独或联合其他类镇痛药物用于开胸手术后镇痛。开胸手术后每6h肌肉注射10mg或30mg酮咯酸，联合肋间神经阻滞及吗啡静脉自控镇痛（patient-controlled intravenous analgesia，PCIA）可更有效控制术后疼痛［20］。每6h静脉注射30mg酮咯酸联合氢吗啡酮硬膜外自控镇痛（patient-controlled epidural analgesia，PCEA）的镇痛效果优于单纯氢吗啡酮PCEA，并可改善开胸患者术后肺功能［21］。

建议：开胸手术后可将酮咯酸和吗啡、舒芬太尼、芬太尼等阿片类药物联合用于多模式镇痛。

证据等级：高

推荐强度：强

（2）骨科：在骨科术后镇痛中常将酮咯酸与其他镇痛药物联用，如肩关节手术后关节腔内注射入酮咯酸、罗哌卡因和吗啡混合液，镇痛效果好，且吗啡用量明显减少［22］；全膝关节置换术后关节周围注射酮咯酸、罗哌卡因和吗啡混合液，协同镇痛效果明显优于单用或两药联用［23］。在多节段腰椎减压手术联合使用酮咯酸，与单用吗啡比较，患者术后6、12、24h镇痛效果更佳，安全性更高［24］。

建议：骨科术后镇痛可选择酮咯酸常规给药方式（如静脉注射、肌肉注射、PCA、静脉滴注等），关节手术也可联合局部麻醉药等行关节腔及局部注射镇痛。

证据等级：骨科创伤手术、脊柱外科手术、骨关节手术，高；其他骨科手术，中

推荐强度：强

（3）妇产科：酮咯酸可用于剖宫产术后镇痛。产妇应用酮咯酸复合阿片类药物镇痛，阿片类药物用量减少、PCA按压次数减少、VAS评分更低［25］。妇科腹腔镜手术后使用（每24h 20mg吗啡) PCIA +静脉注射酮咯酸30mg（ 每8h）较（每24h 90mg酮咯酸+20mg吗啡）PCIA镇痛效果更优，补救曲马多用量减少［26］。取卵手术后使用酮咯酸不影响妇女卵子植入、流产、怀孕、活产或多胎的发生率，且镇痛效果较好［27］。酮咯酸与地佐辛联用于妇科患者术后PCA，其镇痛效果优于单用地佐辛或酮咯酸，且头晕、嗜睡发生更少，地佐辛用量减少50%［28］。

建议：妇产科术后可单用酮咯酸或与阿片类药联合镇痛；静脉注射及PCIA均可达到较好镇痛效果，单次静脉注射剂量应为15～30mg，PCIA应联合用药。

证据等级：妇科手术，高；产科手术，中；其他类别手术后镇痛，高

推荐强度：强

（4）儿外科：酮咯酸是国内外儿科患者术后最常使用的NSAIDs药物，但不推荐用于3个月以内患儿镇痛。酮咯酸单独用于扁桃体摘除术可有效缓解患儿疼痛，且不增加手术部位的出血风险［29］。患儿输尿管膀胱吻合术后48h持续静脉使用酮咯酸（83.3μg·kg－1·h－1） 镇痛效果与芬太尼（0.17μg·kg－1·h－1 ）相似，且术后膀胱痉挛发生率低［30］。在双侧鼓膜切开及置管术患儿，与单用芬太尼、酮咯酸比较，芬太尼1.5～2μg /kg联用酮咯酸1mg /kg术后镇痛，可减少羟考酮的追加量、不延长恢复时间，不增加呕吐反应［31］。青少年后路脊柱融合术及原发性脊椎侧弯矫正术后使用酮咯酸镇痛，不影响移植骨融合，不引发假关节症发生，且镇痛管理效果佳［32］。心脏手术患儿术后使用酮咯酸镇痛效果好，可降低阿片类药物用量、不会增加出血并发症的风险［33-34］。

建议：患儿术后镇痛可单独应用酮咯酸，单用效果不佳时可联用小剂量阿片类药物; 给药方式为单次肌肉注射（1mg /kg，最大用量不超过30mg）、静脉注射（0.5mg /kg，最大用量不超过15mg）。

证据等级：小儿心脏手术，中；其他儿科手术，高

推荐强度：强

（5）其他外科：酮咯酸可与吗啡、曲马多、芬太尼等联合应用于颌面外科、腹部手术、乳腺和甲状腺手术的术后镇痛。吗啡与酮咯酸联用较单用吗啡镇痛效果更理想，吗啡用量更少，且患者镇静、头晕、皮肤瘙痒等不良反应明显降低［35］。颌面外科手术后酮咯酸30mg静脉注射，其镇痛效果与曲马多100mg静脉注射或两药联合使用相似，但酮咯酸组呕吐发生率更低［36］。改良乳腺切除术后使用酮咯酸镇痛的患者术后40min和24h的炎症反应均低于吗啡、曲马多组，且免疫抑制作用最轻［37］。酮咯酸与曲马多联合用于腹部手术患者PCA，镇痛效果确切且可减少曲马多50%用量［38］。酮咯酸1.5～3mg /kg 和小剂量芬太尼PCIA用于甲状腺手术患者镇痛效果与芬太尼15μg /kg相当，但恶心、呕吐及头晕发生率更低［39］。

建议：其他外科手术后可使用酮咯酸或与吗啡、舒芬太尼、芬太尼等阿片类药物及曲马多联合镇痛；静脉滴注、肌肉注射、静脉注射及PCA等方式均可应用，PCA更为方便有效。

证据等级：高

推荐强度：强

其他急性疼痛

酮咯酸对于骨折、胆绞痛、肾绞痛及其他中、重度急性疼痛患者的镇痛效果明显，起效快，无镇静作用。对于胆绞痛、肾绞痛等平滑肌痉挛所致疼痛，可以在解痉药治疗基础上使用酮咯酸镇痛效果更好。

（1）胆绞痛：静脉注射酮咯酸30min后可使胆绞痛患者疼痛明显缓解，且不良反应轻微［40］。

（2）肾绞痛：对于肾绞痛患者，30mg酮咯酸镇痛效果和0.1mg/kg吗啡相当，如与吗啡联用，补救镇痛率明显低于单用吗啡［41］。

（3）急诊科其他中、重度急性疼痛：对急诊科其他中、重度急性疼痛患者静脉注射酮咯酸10mg可缓解疼痛，且不增加不良反应［42］，但应寻找致痛病因并针对性治疗。

（4）骨折疼痛：闭合性骨折，如每12h口服酮咯酸10mg可明显缓解踝关节骨折患者急性疼痛［43］。

建议：非手术急性疼痛治疗可选用酮咯酸。用法：每6h静脉注射10～30mg；每次口服10mg，每6h；连续使用不超过5d。

证据等级：中

推荐强度：强

癌痛

癌痛常并存于肿瘤患者，目前50%～80%的癌痛未得到有效控制。癌痛的治疗均遵循WHO三阶梯原则，以药物为主。美国国立综合癌症网络（national comprehensive cancernetwork，NCCN）在2018年癌痛指南中明确提出在布洛芬或萘普生每日使用剂量达到最大值（分别为3200mg、1500mg）时，如有必要可每6h时静脉注射酮咯酸15～30mg（连续使用5d）［44］。研究证实，仅10mg酮咯酸肌肉注射即可起到癌痛缓解效果［45］; 首次口服酮咯酸10mg对重度癌痛缓解程度，与扑热息痛600mg+可待因60mg相当［46］。持续皮下注射酮咯酸可缓解肿瘤转移性疼痛［47］。酮咯酸与吗啡联用于癌痛患者较单用吗啡镇痛效果更佳，吗啡使用剂量更少，虽胃肠道不适会略微增加，但便秘等不良反应明显减少［48］。

建议：中、重度癌痛应单用阿片类药物或与酮咯酸联合镇痛；应根据癌痛程度选择口服酮咯酸( 每4～6h 10mg）或静脉注射（每6h 10～30mg） ，其连续使用时间不超过5d。

证据等级：缓解癌痛，高

推荐强度：强

酮咯酸使用方法、联合用药

及注意事项

酮咯酸静脉注射、肌肉注射、口服的使用方法与药品说明书相符，相关其他使用途径与方法均有相关文献支持。

使用方法

1. 静脉注射

酮咯酸静脉注射30min内开始起效，1～2h达最大镇痛效果，镇痛时间持续4 ～6h。成人静脉注射时间不少于15s，患者年龄＜65岁，每次30mg；年龄≥65岁、肾损伤及体重低于50kg，每次15mg。多次给药时，建议年龄＜65岁者每6h给药30mg，每24h时最大剂量不超过120mg；年龄≥65岁、肾损伤或体重低于50kg者每6h给药15mg，每24h时最大剂量不超过60mg，连续使用不得超过5d。用于2～16岁患儿时，以1次0.5mg /kg，最大剂量不超过15mg进行，仅接受单次用药。

2. 肌肉注射

成年患者年龄＜65岁，每次60mg；患者年龄≥65岁、肾损伤及体重低于50kg，每次30mg。缓慢肌注，30min内起效，1～2h达最大镇痛效果，镇痛时间持续4～6h。多次给药时，同静脉注射。酮咯酸可单独用于2～16岁患儿，1次1mg /kg，最大剂量不超过30mg，仅接受单次用药。

3. 静脉滴注

麻醉诱导前30min静脉滴注60mg酮咯酸，可明显提高术后24h镇痛效果，并减轻术后炎症反应、保护患者免疫功能［49］。剖宫产术后48h内滴注低剂量酮咯酸（0.6mg /h）可降低产妇术后渗出液中IL-6和IL-10浓度，且镇痛效果好［50］。因而建议静脉滴注时，对于轻、中度疼痛患者，将60mg酮咯酸用生理盐水稀释到50或100ml，30min左右完成输液。对于重度疼痛成年患者，建议使用酮咯酸和阿片类药物联合用药。

4. 静脉镇痛泵

在使用酮咯酸进行PCIA时，建议将酮咯酸注射液60至240mg联合中小剂量阿片类药物用生理盐水稀释至100或200ml，以2或4ml /h速度持续泵入（表1）。

表1 酮咯酸与其他镇痛药物

用于静脉镇痛泵的配比

5. 口服

注射液和口服酮咯酸制剂的连续用药总时间一般不超过5d，口服制剂仅用于注射剂的后续治疗。对于年龄＜65岁的患者，肌肉或静脉注射酮咯酸后口服后续治疗，一般首次口服20mg，以后每4～ 6h 10mg，最大口服剂量每24h不超过40mg；年龄≥65岁、肾损伤或体重小于50kg的患者口服后续治疗，口服首次10mg，后每4～6h口服10mg，最大口服剂量每24h不超过40mg。

建议: 轻度疼痛可单独使用酮咯酸；中、重度疼痛应与阿片类药物联合应用，可减少20%～50%阿片类药物用量；术后疼痛持续治疗，推荐酮咯酸单独或联合阿片类药物PCIA给药；术后镇痛治疗，酮咯酸的用药总时间一般不超过5d。

药物配伍

酮咯酸可与吗啡、曲马多、哌替啶、芬太尼、舒芬太尼、地佐辛混合用于PCA，物理化学性能稳定，安全性较好［21，36，38-39］。与纳布啡、喷他佐辛混合会产生浑浊，建议不在同一容器中混合。

注意事项及不良反应

酮咯酸使用过程中可能会出现便秘、呕吐、头痛（17%）、胃肠道疼痛（13%）、高血压、瘙痒、皮疹、恶心（12%）、消化不良（12%） 、腹泻（ 7%）、嗜睡（6%）、头晕（7%）、水肿（4%） 、出汗等不良反应（发生率均＞1%）。与阿片类药物比较，该

药恶心、呕吐等不良反应较少，且不产生呼吸抑制、无依赖性，安全性更高［26，51］。胃肠道损伤是NSAIDs常见的不良反应［52］，65岁以上老年患者、酮咯酸静脉平均剂量每天超过60mg及连续使用5d以上，胃肠道出血风险增加［53-54］，建议对高危患者进行风险评估，并使用质子泵抑制剂、胃黏膜保护剂和H2受体拮抗剂降低胃、十二指肠溃疡等不良反应及风险［52］。

酮咯酸用于特殊人群

妊娠期妇女

《2016年BSＲ/BHPＲ有关妊娠期和哺乳期处方药指南》［55］中明确指出，非选择性NSAIDs（包括酮咯酸）在妊娠前3个月可能导致流产和畸胎，建议谨慎使用［56-57］; 而妊娠32周以后禁止使用［58］。

哺乳期妇女

NSAIDs均为酸性药物，脂溶性差且蛋白结合率高（＞90%），因而其进入乳汁中的量极少。产后每次口服酮咯酸10mg，4次/d，服用2～6d，乳汁和血液中的含量比为0.016～0.027 /1，其在乳汁中的浓度远低于安全浓度，从而被婴儿摄入的浓度也极低（0.18%）［59］。因此，美国儿科学会和母乳喂养协会认为酮咯酸是目前最适合哺乳期妇女的镇痛药物［25，58］。

建议：妊娠前3个月及32周后的孕妇禁用酮咯酸；酮咯酸可安全用于哺乳期妇女的镇痛治疗。

如东人民医院神经外科，1951年完成首例开颅术，1952年施行首例三叉神经切断术，1993年独立设科，2012年开展显微血管减压术，现有病床44张，医师11人（其中主任医师5人、副主任医师5人、国家认证专科医师6人），护士22人，为上海十院医疗集团神经外科联盟成员、如东高亮名医工作室、上海冬雷脑科医生集团联盟单位、南通市临床重点专科、南通市温馨服务示范科室、南通市巾帼志愿服务示范队、江苏省群众性经济技术创新工程示范岗、江苏省巾帼文明岗、全国颅内血肿微创穿刺清除技术协作医院、中国卒中中心联盟单位。

恪守病人第一、生命至上的服务宗旨，树立时间就是脑、积极就是脑的服务理念，坚持质量立科、服务兴科、科技强科的发展战略，构筑学习型、研究型、创新型科室，结合县情、院情和科室人才梯队，加强学科亚专业建设和发展，初步形成重型颅脑损伤救治、脑血管病介入诊治、微创神经外科等三大技术优势，基本达到科有特色、人有专长的目标，颅脑损伤、脑血管病、颅脑肿瘤等诊治水平达到市内领先、国内先进，以其精湛的医疗技术和丰富的临床经验，为如东及周边地区广大百姓提供优质、高效、便利的全心全程全向服务。

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