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骨质疏松症鉴别诊断
骨质疏松症的鉴别诊断
骨质疏松症可由多种病因所致。在诊断原发性骨质疏松症之前，一定要重视和排除其他影响骨代谢的因素，以免发生漏诊或误诊。
需详细了解病史，评估可能导致骨质疏松症的各种病因、危险因素及药物，特别强调部分导致继发性骨质疏松症的疾病可能缺少特异的症状和体征，有赖于进一步辅助检查。
需要鉴别的病因主要包括：影响骨代谢的内分泌疾病（甲状旁腺疾病、性腺、肾上腺、甲状腺疾病等）、类风湿关节炎等自身免疫性疾病、影响钙和维生素D吸收和代谢的消化道和肾脏疾病、神经肌肉疾病、多发性骨髓瘤等恶性疾病、多种先天和获得性骨代谢异常疾病以及长期服用糖皮质激素或其他影响骨代谢药物等（表5）。
基本检查项目
对已诊断和临床怀疑骨质疏松的患者应进行以下几项基本检查，以辅助诊断和鉴别诊断，骨质疏松症诊疗流程见图3。
基本实验室检查
血、尿常规，红细胞沉降率、肝和肾功能，血 钙、磷、碱性磷酸酶、25OHD、PTH、BTMs、血清蛋白电泳，尿钙、磷和尿肌酐等。
原发性骨质疏松症患者通常血钙、磷和碱性磷酸酶值在参考范围，BTMs水平也仅有轻度升高。如以上指标异常，需要进一步检查，或转至相关专科做进一步鉴别诊断。
骨骼X线检查
根据临床症状和体征选择性进行相关部位的骨骼X线检查，可反映骨骼的病理变化，为骨质疏松症的诊断和鉴别诊断提供依据。
酌情检查项目
为进一步鉴别诊断的需要，可酌情选择以下检查，如C反应蛋白、性腺激素、血清泌乳素、甲状腺功能、24h尿游离皮质醇或小剂量地塞米松抑制试验、血气分析、尿本周蛋白、M蛋白、血/尿轻链，甚至放射性核素骨扫描、骨髓穿刺或骨活检等检查。
骨质疏松症防治
骨骼强壮是维持人体健康的关键，骨质疏松症的防治应贯穿于生命全过程。
骨质疏松症的主要防治目标包括改善骨骼生长发育，促进成年期达到理想的峰值骨量；维持骨量和骨质量，预防增龄性骨丢失；避免跌倒和骨折。
骨质疏松症初级预防：指尚无骨质疏松但具有骨质疏松症危险因素者，应防止或延缓其发展为骨质疏松症并避免发生第一次骨折；骨质疏松症二级预防和治疗：指已有骨质疏松症或已经发生过脆性骨折，防治目的是避免发生骨折或再次骨折。
骨质疏松症的防治措施主要包括基础措施、药物干预和康复治疗。
基础措施
包括调整生活方式和使用骨健康基本补充剂。
调整生活方式
（1）加强营养，均衡膳食
建议摄入富钙、低盐（5g/d）和适量蛋白质（每日蛋白质摄入量为1.0~1.2g/kg，日常进行抗阻训练的老年人每日蛋白质摄入量为1.2~1.5g/kg）的均衡膳食。动物性食物摄入总量应争取达到平均120~150g/d，推荐摄入牛奶300~400ml/d或蛋白质含量相当的奶制品。
（2）充足日照
直接暴露皮肤于阳光下接受足够紫外线照射。注意避免涂抹防晒霜，但需防止强烈阳光照射灼伤皮肤。
（3）规律运动
增强骨骼强度的负重运动，包括散步、慢跑、太极、瑜伽、跳舞和打乒乓球等活动；增强肌肉功能的运动，包括重量训练和其他抵抗性运动。
（4）戒烟、限酒、避免过量饮用咖啡及碳酸饮料。
（5）尽量避免或少用影响骨代谢的药物。
（6）采取避免跌倒的生活措施
如清除室内障碍物，使用防滑垫，安装扶手等。
骨健康基本补充剂
（1）钙剂
充足的钙摄入对获得理想峰值骨量、缓解骨丢失、改善骨矿化和维护骨骼健康有益。
最近发布的中国居民膳食营养素参考摄入量建议：中国居民中青年推荐每日钙摄入量为800mg（元素钙），50岁以上中老年、妊娠中晚期及哺乳期人群推荐每日摄入量为1000~1200mg，可耐受的最高摄入量为2000mg。
尽可能通过膳食摄入充足的钙，饮食中钙摄入不足时，可给予钙剂补充。
每日钙摄入量包括膳食和钙补充剂中的元素钙总量，营养调查显示我国居民每日膳食约摄入元素钙400mg，故尚需补充元素钙500~600mg/d。钙剂选择需考虑钙元素含量、安全性和有效性。
中国营养学会膳食钙参考摄入量及不同种类钙剂中的元素钙含量见附件表S5和S6。
对于有高钙血症和高钙尿症患者，应避免补充钙剂；补充钙剂需适量，超大剂量补充钙剂可能增加肾结石和心血管疾病的风险。
目前尚无充分证据表明单纯补钙可以替代其他抗骨质疏松症药物治疗。在骨质疏松症防治中，钙剂应与其他药物联合使用。
（2）维生素D
充足的维生素D可增加肠钙吸收、促进骨骼矿化、保持肌力、改善平衡和降低跌倒风险等。维生素D不足可导致继发性甲状旁腺功能亢进症，增加骨吸收，从而引起或加重骨质疏松症。首先建议接受充足的阳光照射。
对于维生素D缺乏或不足者，应给予维生素D补充剂。对于存在维生素D缺乏危险因素人群，有条件时应监测血清25OHD和PTH水平以指导维生素D补充量。
为维持骨健康，建议血清25OHD水平保持在20μg/L（50nmol/L）以上。对于骨质疏松症患者，尤其在骨质疏松症药物治疗期间，血清25OHD水平如能长期维持在30μg/L以上，则更为理想，但要注意当25OHD水平超过150μg/L时有可能出现高钙血症。
维生素D缺乏或不足者可首先尝试每日口服维生素D31000~2000U，对于存在肠道吸收不良或依从性较差的患者，可考虑使用维生素D肌肉注射制剂。
开始补充维生素D后2~3个月时检测血清25OHD水平，如上述补充剂量仍然不能使25OHD水平达到30μg/L以上，可适当增加剂量。肥胖患者通常需要较大剂量。
无论是维生素D2还是维生素D3补充剂均能等效地提升体内25OHD的水平。使用活性维生素D或其类似物并不能纠正维生素D缺乏或不足；同时，不建议单次口服超大剂量普通维生素D进行补充。
抗骨质疏松症药物
有效的抗骨质疏松药物治疗可以增加骨密度，改善骨质量，显著降低骨折的发生风险。本指南推荐抗骨质疏松症药物治疗的适应证（表6），主要包括以下任意一项：经DXA检查确诊为骨质疏松症患者；已经发生过椎体或髋部等部位脆性骨折者；骨量减少但具有高骨折风险的患者。
抗骨质疏松症药物按作用机制分为骨吸收抑制剂、骨形成促进剂、双重作用药物、其他机制类药物及中成药（表7）。
骨质疏松症治疗药物的选择已逐步转为依据骨折风险分层的治疗策略，主要包括骨折高风险和极高骨折风险者。
对于骨折高风险者建议首选口服双膦酸盐（如阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠等）；对于口服不耐受者可选择唑来膦酸或地舒单抗；对于极高骨折风险者，初始用药可选择：特立帕肽、唑来膦酸、地舒单抗、罗莫佐单抗或续贯治疗；而对于髋部骨折极高风险者，建议优先选择唑来膦酸或地舒单抗。
硬骨抑素单克隆抗体（romosozumab，罗莫佐单抗）是具有促进骨形成和抑制骨吸收双重作用的药物，已经在其他国家或地区上市使用，国内正在进行Ⅲ期临床试验，预先纳入本指南，临床使用需待该药在我国获得防治骨质疏松症的适应证。
现就国家药品监督管理局（NMPA）批准的主要抗骨质疏松症药物的特征和应用介绍如下。
双膦酸盐类
双膦酸盐（bisphosphonates）是目前临床上应用最为广泛的抗骨质疏松症药物，是焦磷酸盐的稳定类似物，其特征为含有P-C-P基团，与骨骼羟基磷灰石具有高亲和力，能够特异性结合到骨重建活跃部位，抑制破骨细胞功能，从而抑制骨吸收。
不同双膦酸盐抑制骨吸收的效力存在明显差别，因此临床上不同双膦酸盐药物的使用剂量及用法也有所差异。
目前用于防治骨质疏松症的双膦酸盐类药物主要包括：阿仑膦酸钠（alendronatesodium）（表8）、唑来膦酸（zoledronic acid）（表9）、利塞膦酸钠（risedronate sodium）（表10）、伊班膦酸钠（ibandronate sodium）（表11）和米诺膦酸（minodronic acid）（表12）等。
双膦酸盐类药物总体安全性较好，但以下几点值得关注：
（1）胃肠道不良反应
少数患者口服双膦酸盐后可能发生轻度胃肠道反应，包括上腹不适、腹胀、反酸等症状。建议严格按照说明书的使用方法服药，有活动性胃及十二指肠溃疡、反流性食管炎、功能性食管活动障碍者慎用。
（2）急性期反应
部分患者首次口服或静脉滴注双膦酸盐后可能出现一过性发热、骨痛、肌痛等一过性“类流感样”症状，多在用药3d内自行缓解，症状明显者可予非甾体类解热镇痛药对症治疗。
（3）肾功能损伤
进入血液的双膦酸盐类药物约60%以原形通过肾脏排泄，对于肾功能异常的患者，应慎用此类药物或酌情减少药物剂量。
特别是静脉滴注的双膦酸盐类药物，每次给药前应检测肾功能，肌酐清除率<35ml/min的患者禁用。尽可能充分水化，静脉滴注唑来膦酸的时间应不少于15min，伊班膦酸钠不应少于2h。
（4）颌骨坏死（osteonecrosis of the jaw，ONJ）
双膦酸盐相关的ONJ罕见，骨质疏松症患者ONJ的发病率仅为0.001%~0.01%，略高于正常人群（<0.001%）。
超过90%的ONJ发生于恶性肿瘤患者应用大剂量静脉滴注双膦酸盐后，发生率为1%~15%；也可见于存在严重口腔疾患者，如严重牙周病或多次牙科手术等。对患有严重口腔疾病或需接受牙科手术患者，不建议使用此类药物。
降低ONJ风险的措施：在开始双膦酸盐治疗前完成必要的口腔手术，在拔牙后正确闭合创面，手术前后使用抗生素，采用抗菌漱口液，保持良好的口腔卫生。
已使用双膦酸盐治疗患者，需行复杂侵入性口腔手术时，建议暂停双膦酸盐治疗3~6个月，再实施口腔手术，术后3个月如无口腔特殊情况，可恢复使用双膦酸盐类药物。
（5）非典型性股骨骨折（atypical femur fracture，AFF）
即在低暴力下发生在股骨小转子到股骨髁上之间的骨折。AFF在使用双膦酸盐类药物的患者中，绝对风险非常低（3.2~50.0例/10万人年）。
其发生可能与应用双膦酸盐类药物疗程时长有关，对于应用超过3年以上的患者，一旦出现大腿或者腹股沟部位疼痛，应行双侧股骨正、侧位X线检查，明确是否存在AFF；核素骨扫描或MRI均有助于AFF的确诊。一旦发生AFF，应立即停用双膦酸盐等骨吸收抑制剂，停药后AFF风险迅速下降。
RANKL单克隆抗体
地舒单抗（denosumab）（表13）是一种RANKL抑制剂，为特异性RANKL的完全人源化单克隆抗体，能够抑制RANKL与其受体RANK结合，影响破骨细胞形成、功能和存活，从而降低骨吸收、增加骨密度、改善皮质骨和松质骨的强度，降低骨折发生风险。
地舒单抗总体安全性良好，长期应用略增加ONJ或AFF的发生风险。同时，应注意地舒单抗为短效作用药物，不存在药物假期，一旦停用，需要序贯双膦酸盐类或其他药物，以防止骨密度下降或骨折风险增加。
降钙素
降钙素（calcitonin）是一种钙调节激素，能抑制破骨细胞的生物活性、减少破骨细胞数量，减少骨量丢失并增加骨量。
降钙素的另一作用是能有效缓解骨痛。目前应用于临床的降钙素制剂有两种：鳗鱼降钙素类似物依降钙素（elcatonin）（表14）和鲑降钙素（salmon calcitonin）（表15）。
降钙素总体安全性良好。2012年欧洲药品管理局（EMA）通过荟萃分析发现，长期使用（6个月或更长时间）鲑降钙素口服或鼻喷剂型与恶性肿瘤风险轻微增加相关，但无法肯定该药物与恶性肿瘤间的确切关系。
鉴于鼻喷剂型鲑降钙素具有潜在增加肿瘤风险的可能，鲑降钙素连续使用时间一般不超过3个月。
绝经激素（雌激素）
大量循证医学证据表明绝经激素治疗（meno pausal hormone therapy，MHT）能有效减少绝经后妇女骨量丢失，降低椎体、非椎体及髋部骨折的风险，疗效肯定。
MHT方案（表16）主要包括无子宫妇女单雌激素治疗（ET）、有子宫妇女雌加孕激素治疗（EPT）以及一种独特的MHT药物替勃龙治疗。
绝经妇女正确使用MHT，总体安全。以下几点为应特别关注的安全性问题：
（1）子宫内膜癌
有子宫的妇女长期应用雌激素，缺乏孕激素，会增加子宫内膜癌风险。多项研究明确阐明对有子宫妇女在补充雌激素的同时适当补充足量、足疗程的孕激素，子宫内膜癌的风险不再增加。有子宫的妇女应用雌激素治疗时必须联合应用孕激素。
（2）乳腺癌
随着循证医学的进展，MHT与乳腺癌风险的关系日渐清晰。
国际绝经学会最新推荐中阐述的4点代表了激素治疗与乳腺癌风险的观点：
①影响乳腺癌的相关因素很多、很复杂。
②与MHT相关的乳腺癌风险很低，小于年龄、肥胖、吸烟等生活方式的影响。停用MHT后，乳腺癌风险下降。
③MHT与乳腺癌风险增加主要与孕激素及其应用时间有关。研究表明长期（＞7年）单用雌激素，乳腺癌风险不增加或影响很小；应用雌激素加孕激素5年后乳腺癌风险有所增加，其相对风险＜2，1年的绝对风险＜1/1000。不同的孕激素对乳腺的影响不同，与合成的孕激素相比，微粒化黄体酮和地屈孕酮与雌二醇联合应用，乳腺癌的风险更低。
④因缺乏乳腺癌幸存者应用MHT的安全性研究，乳腺癌仍是MHT的禁忌证。
（3）心血管疾病
女性绝经后心血管疾病风险明显增加，表明雌激素对女性心血管有一定的保护作用。但这种保护作用主要体现在绝经前及绝经早期，随年龄增长或血管内动脉硬化斑块形成，这种保护作用减弱或消失。
关于MHT与心血管疾病风险的最新观点是：绝经早期开始MHT更受益。无心血管疾病高危因素的女性，60岁以前或绝经不到10年开始激素治疗，对心血管有一定的保护作用；但已有心血管病风险或疾病，再开始激素治疗，则不再受益。
（4）血栓
口服雌激素轻度增加血栓风险。血栓是激素治疗的禁忌证。非口服雌激素因没有肝脏首过效应，其血栓风险相对较低。
（5）体质量增加
雌激素为非同化激素，常规剂量没有增加体质量的作用。大剂量雌激素会引起水钠潴留、体质量增加。MHT使用的雌激素剂量很低，一般不会引起水钠潴留。此外，雌激素对血脂代谢、脂肪分布及胰岛素敏感性有一定的有利影响。
鉴于对于上述问题的考虑，建议MHT应遵循以下原则：
（1）有适应证、无禁忌证（保证利大于弊的基础）；
（2）绝经早期开始用（<60岁或绝经不到10年），收益更大，风险更小；
（3）有子宫妇女一定加用孕激素，尽量选择对乳腺影响小的孕激素；
（4）血栓高危妇女，如需MHT，可选择非口服雌激素；
（5）仅泌尿生殖道萎缩局部问题，尽量局部用药治疗；
（6）应用最低有效剂量；
（7）治疗方案个体化；
（8）坚持定期随访和安全性监测（尤其是乳腺和子宫）；
（9）对治疗年限无明确限制，是否继续用药，应根据个体的特点和需求及每年体检结果进行利弊评估后做出决定。
选择性雌激素受体调节剂（selective estrogen receptor modulators，SERMs)
SERMs不是雌激素，而是与雌激素受体（estrogen receptor，ER）结合后，在不同靶组织使ER空间构象发生改变，从而在不同组织发挥类似或拮抗雌激素的不同生物效应。
如雷洛昔芬（raloxifene）（表17），该药物在骨骼与ER结合，发挥类雌激素的作用，抑制骨吸收，增加骨密度，降低椎体和非椎体骨折发生风险；而在乳腺和子宫，药物则发挥拮抗雌激素的作用，因而不刺激乳腺和子宫，有研究表明该类药物能够降低ER阳性浸润性乳腺癌的发生风险。
雷洛昔芬总体安全性良好。国外报告该药轻度增加静脉栓塞的危险性，国内尚未见类似报道。故有静脉栓塞病史及有血栓倾向者，如长期卧床和久坐者禁用。对心血管疾病高风险的绝经后女性研究显示，雷洛昔芬并不增加冠状动脉疾病和卒中风险。
甲状旁腺激素类似物（parathyroid hormone analogue，PTHa）
PTHa是促骨形成药物，国内已上市的特立帕肽（teriparatide）（表18）是重组人甲状旁腺激素氨基端1-34片段（recombinant human parathyroid hormone 1-34，rhPTH1-34）。
间断使用小剂量PTHa能刺激成骨细胞活性，促进骨形成、增加骨密度、改善骨质量、降低椎体和非椎体骨折风险。
特立帕肽总体安全性良好，常见不良反应为恶心、眩晕等。药物上市后临床监测未发现该药与骨肉瘤存在因果关系。
美国食品药品监督管理局（FDA）已于2020年11月取消了该药物导致骨肉瘤的黑框警示及24个月的疗程限制。我国目前特立帕肽疗程仍限制在24个月，停药后建议序贯骨吸收抑制剂治疗以维持或增加骨密度，持续降低骨折发生风险。
活性维生素D及其类似物
目前国内上市治疗骨质疏松症的活性维生素D及其类似物（vitamin Danalogue）有阿法骨化醇（alfacalcidol，1α羟维生素D）（表19）、骨化三醇（calcitriol，1，25（OH）2D）（表20）及艾地骨化醇（ELD）（表21），艾地骨化醇为新型活性维生素D衍生物，在1，25（OH）2D化学结构2β位引入3羟基丙氧基。
上述药物因不需要肾脏1α羟化酶羟化即可发挥生理活性，故称为活性维生素D及其类似物。此类药物更适用于老年人、肾功能减退及1α羟化酶缺乏或减少的患者，具有提高骨密度、减少跌倒、降低骨折风险的作用。
活性维生素D总体安全性良好，但应在医师指导下使用，服药期间不宜同时补充较大剂量的钙剂，并建议定期监测血钙和尿钙水平；特别是艾地骨化醇，常规饮食情况下，服药期间可不必服用钙剂。活性维生素D在治疗骨质疏松症时，可与其他抗骨质疏松症药物联用。
长维生素K类（四烯甲萘醌menatetrenone）征胜利85周年
四烯甲萘醌（表22）是维生素K2的一种同型物，是羧化酶的辅酶，在γ-羧基谷氨酸的形成中起着重要作用。γ-羧基谷氨酸是骨钙素发挥正常生理功能所必需的，具有提高骨量的作用。
四烯甲萘醌总体安全性良好，上市以来没有严重不良事件发生，也无导致凝血功能障碍的报道。需要注意的是，与华法林合用可影响抗凝药的效果，导致华法林抗凝作用明显减弱，因此服用华法林的患者禁忌使用该药物。
罗莫佐单抗（romosozumab）
罗莫佐单抗（表23）是硬骨抑素单克隆抗体，通过抑制硬骨抑素（sclerostin）的活性，拮抗其对骨代谢的负向调节作用，在促进骨形成的同时抑制骨吸收。
FDA于2019年4月批准罗莫佐单抗用于治疗具有高骨折风险或其他抗骨质疏松症药物失败或不耐受的绝经后骨质疏松症，获批治疗骨质疏松症的疗程为12个月；2019年11月EMA批准其上市，用于治疗具有高骨折风险，且无心肌梗死或卒中病史的绝经后骨质疏松症患者。我国尚未上市，正在进行Ⅲ期临床试验。
罗莫佐单抗总体安全性良好。使用时要注意监测心脏不良事件；注意过敏反应：如血管性水肿、多形性红斑、皮炎、皮疹和荨麻疹等，若发生应立即停药，并给予抗过敏治疗；在该药治疗期间，应补充充足的钙剂和维生素D。
中医中药治疗
按骨质疏松症的发病机制和临床表现，中医学中相近的病症有骨痿或骨痹。
骨痿是指没有明显的疼痛表现，或仅感觉腰背酸软无力的患者（“腰背不举，骨枯而髓减”），虚证居多；骨痹，症见“腰背疼痛或全身骨痛，伴身重、四肢沉重难举”的患者，常有瘀血阻络、损及筋骨，故虚实夹杂为多。
根据虚则补之，中医学常按“肾主骨”“肝主筋”“脾主肌肉”而补之；依“不通则痛”或“不荣则痛”的理论，以补益肝肾、健脾益气、活血祛瘀为基本治法攻补兼施。
所用药物中有效成分较明确的中成药有骨碎补总黄酮、淫羊藿总黄酮和人工虎骨粉；中药复方制剂主要有以补益为主的仙灵骨葆胶囊、左归丸；攻补兼施的芪骨胶囊、骨疏康胶囊。中成药治疗骨质疏松症（表24）具有治病求本兼改善临床症状的作用，应在中医学理论指导下使用，适应证、用法和注意事项请参阅药品说明书。
使用抗骨质疏松症药物临床关注问题
根据骨折风险分层选择治疗药物
骨质疏松症主要治疗目标是降低骨折发生风险，目前骨质疏松症的药物治疗已逐步转为依据骨折风险分层的治疗策略。可参考以下情况对骨质疏松症患者进行骨折风险分层，以选择治疗骨质疏松症的药物。
符合骨质疏松症诊断的患者均属于骨折高风险者，初始药物可选择阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠等；若口服药物不耐受，可选择唑来膦酸或地舒单抗等。骨质疏松症患者合并以下任意一条危险因素，均属于极高骨折风险者。
危险因素包括：
（1）近期发生脆性骨折（特别是24个月内发生的脆性骨折）；
（2）接受抗骨质疏松症药物治疗期间仍发生骨折；
（3）多发性脆性骨折（包括椎体、髋部、肱骨近端或桡骨远端等）；
（4）正在使用可导致骨骼损害的药物如高剂量糖皮质激素（≥7.5mg/d泼尼松龙超过3个月）等；
（5）DXA测量骨密度T-值<-3.0；（6）高跌倒风险或伴有慢性疾病导致跌倒史；
（7）FRAX®计算未来10年主要骨质疏松骨折风险＞30%或髋部骨折风险＞4.5%。
对于极高骨折风险的患者，初始药物可选择特立帕肽、唑来膦酸、地舒单抗、罗莫佐单抗。对于髋部骨折极高风险患者，建议优先选择唑来膦酸或地舒单抗。
抗骨质疏松症药物疗程的建议
抗骨质疏松症药物疗程应个体化、长期化，所有治疗至少应坚持1年，在治疗前和停药前均须全面评估骨质疏松性骨折的发生风险，并对患者进行骨折风险分层管理。
双膦酸盐类药物t1/2长，作用持久。口服双膦酸盐类药物治疗的患者，在药物治疗5年后，若骨折风险不高（如全髋部或股骨颈骨密度T-值＞-2.5且治疗期间未再发生骨折），可考虑进入药物假期；若骨折风险仍高，则治疗可适当延长至10年；对于极高骨折风险患者，可以酌情延长治疗时间，然后再考虑是否进入药物假期。
对于唑来膦酸，高骨折风险患者治疗3年，若骨折转为低风险（如全髋部或股骨颈骨密度T-值＞-2.5且治疗期间未再发生骨折），可考虑进入药物假期；若极高骨折风险患者，可持续治疗6年，再酌情考虑进入药物假期。
若双膦酸盐类药物治疗已达到最大疗程，但患者骨折风险依然很高，可给予其他机制类抗骨质疏松症药物序贯治疗，如特立帕肽或罗莫佐单抗。
关于药物假期，仅适用于双膦酸盐药物，是为了减少双膦酸盐类药物长期应用可能出现的潜在不良反应，如AFF或ONJ。
药物假期的选择与否要根据双膦酸盐类药物治疗的获益与风险比。如果口服双膦酸盐类药物治疗5年后或静脉双膦酸盐类药物治疗3年后，经评估骨密度改善或低骨折风险的骨质疏松患者，可考虑停药一段时间（1~3年）。
尽管药物假期迄今缺乏循证医学的大样本研究证据，真实世界的获益与风险尚待进一步研究，但实施双膦酸盐类药物治疗药物假期，要关注其可能出现的风险：双膦酸盐类药物治疗进入药物假期的患者随着停药时间的延长，可能出现骨密度下降、BTMs上升、骨折风险增加。
所以，若处于药物假期的患者，出现骨密度降低超过DXA测量的最小有意义变化值（least significant change，LSC）、BTMs水平较前明显升高，股骨颈骨密度T-值≤-2.5，或发生新的脆性骨折，提示患者骨折风险升高，建议结束药物假期，重启抗骨质疏松症药物治疗，可以恢复使用双膦酸盐类药物或其他抗骨质疏松症药物。
除双膦酸盐类药物以外，其他抗骨质疏松药物均无药物假期。地舒单抗治疗5~10年后应重新评估骨折风险，对于仍然处于高骨折风险的患者，可序贯其他抗骨质疏松药物或继续地舒单抗治疗。
特立帕肽目前批准疗程不超过24个月；罗莫佐单抗批准疗程为12个月，上述药物均为短效作用药物，疗程结束或停药后，须开启序贯治疗。
抗骨质疏松症药物的联合和序贯治疗
骨质疏松症属于患病率高、危害严重的慢性疾病，需要采取多种有效药物进行长期的联合或序贯治疗，以增加骨密度，降低骨折风险。
治疗过程中，应关注药物的治疗获益和潜在不良反应；对于不同作用机制的药物是否能够联合使用，取决于循证医学证据，还应充分考虑药物经济学的影响。此外，治疗方案须根据患者骨折风险分层、临床情况进行个体化选择。
（1）联合治疗方案（附件表S7）
钙剂与维生素D作为基础治疗药物，可以与骨吸收抑制剂或骨形成促进剂联合使用。
不建议联合使用相同作用机制的抗骨质疏松症药物；如果使用降钙素以缓解疼痛，可短期与其他抗骨质疏松症药物联合使用。
阿仑膦酸钠与特立帕肽联合治疗绝经后骨质疏松症患者，并未获得较特立帕肽单药治疗更多获益，不建议这两类药物联合使用。
唑来膦酸与特立帕肽联合治疗1年，较单药治疗，显著增加腰椎和髋部骨密度，但鉴于治疗成本与获益，该联合治疗方案建议酌情用于骨折极高风险患者。
地舒单抗与特立帕肽联合治疗1年，可增加腰椎和髋部骨密度，髋部骨密度增加尤为显著，但目前缺乏骨折风险降低的证据，鉴于治疗成本与获益以及未知的潜在不良反应，该联合治疗方案建议酌情用于骨折极高风险患者。
（2）序贯治疗方案
骨质疏松症的长期药物序贯治疗不仅有助于有效增加骨密度，持续降低骨折风险，而且有显著的药物经济学价值。
特别是如下情况要考虑药物序贯治疗：①某些骨吸收抑制剂治疗失效、疗程过长或存在不良反应时；②骨形成促进剂（PTH类似物等）的推荐疗程已到，但患者骨折风险仍高，需后续继续治疗者；③特立帕肽或地舒单抗等短效作用药物停药之后，须维持治疗效果者。
不同作用机制药物的序贯治疗（附件表S8）：
①特立帕肽序贯双膦酸盐类药物或地舒单抗治疗，可有效增加骨密度，降低骨折风险，是较为合适的序贯治疗模式。
②地舒单抗序贯特立帕肽，腰椎骨密度短期（半年）下降，股骨颈和全髋部骨密度1年内持续下降，之后骨密度逐渐增加。鉴于骨密度变化趋势所示，此种序贯模式尚待商榷，可酌情用于骨吸收抑制剂使用时间过长，ONJ或AFF风险较高患者的备选方案；或因骨吸收抑制剂长期使用，已出现ONJ或AFF且仍处于骨折极高风险患者的替代治疗方案。
③双重作用药物罗莫佐单抗序贯双膦酸盐类药物或地舒单抗，可有效维持或提高腰椎和髋部骨密度，降低椎体和非椎体骨折风险。是较为合适的序贯治疗模式。
④特立帕肽联合地舒单抗治疗后，序贯唑来膦酸治疗，可以明显增加股骨颈和全髋部骨密度。考虑治疗的成本与获益，此治疗方案适用于骨折极高风险患者的序贯治疗。
相同作用机制药物的序贯治疗（附件表 S9）：
①口服阿仑膦酸钠序贯唑来膦酸或者地舒单抗治疗，均可有效增加腰椎和全髋部骨密度；地舒单抗增加骨密度作用更明显，但无降低骨折风险的对比数据。此种序贯方式建议酌情用于口服双膦酸盐类药物无法耐受或者效果不佳的高骨折或极高骨折风险患者。
②地舒单抗序贯唑来膦酸，此治疗方案适用于地舒单抗不适当停药或者患者主观要求停药时的挽救方案，可极大程度避免因地舒单抗停药导致的骨量快速丢失及骨折风险升高。
骨质疏松性骨折围手期及再骨折预防的临床措施
骨质疏松性骨折发生的病理基础是骨质疏松，因此积极给予抗骨质疏松症药物治疗，包括骨吸收抑制剂或骨形成促进剂等，是预防首次骨质疏松性骨折及再骨折发生的重要措施。
迄今充足证据表明使用常规剂量的抗骨吸收药物，包括双膦酸盐类药物（口服或静脉滴注）或地舒单抗等，对骨折愈合无明显不良影响。
对于骨质疏松性椎体压缩骨折（osteoporotic vertebral compression fracture，OVCF）发生后治疗方式的选择，诸多学术机构发布的指南或共识一致强调抗骨质疏松症药物等保守治疗的重要性。
经皮椎体后凸成形术（percutaneous kyphoplasty，PKP）和经皮穿刺椎体成形术（percutane-ous vertebroplasty，PVP）均属于经皮椎体强化术（percutaneous vertebral augmentation，PVA），是目前首选的微创手术治疗方法。
中国专家共识或指南提出OVCF选择PVA应严格掌握如下适应证：非手术治疗无效，疼痛严重；椎体骨折不愈合或椎体内部囊性变、椎体坏死；不宜长时间卧床或高龄患者。
总之，OVCF微创手术治疗在国内应用较广泛，是否增加术后再骨折的发生率尚待证实，但尽早开始抗骨质疏松症药物治疗是预防椎体再骨折的关键已成为共识。
建议开展骨质疏松性骨折后再骨折防治工作，IOF推荐开展骨折联络服务（fracture liaison service，FLS）管理项目，促进多学科联合诊治和管理骨质疏松性骨折患者，及时规范使用抗骨质疏松症药物，以降低再发骨折的风险。
中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会联合中华医学会骨科学分会发表了《骨质疏松性骨折后再骨折防治专家共识》，均对“再骨折预防的临床应对”提出了具体工作内容，主要包括：医院逐步形成“再骨折防治”团队，管理骨折患者；开展跌倒风险评估；制定骨质疏松症治疗和随访方案、康复锻炼计划，以及开展再骨折防治的科普教育。
抗骨质疏松症药物治疗期间的监测
骨质疏松症的治疗是一个长期的过程，在接受治疗期间应对如下情况进行监测：疗效、钙和维生素D摄入是否充足、药物不良反应，以及对治疗的依从性和新出现的可能改变治疗预期效果的共患病。
抗骨质疏松症药物治疗目的是缓解骨痛等症状，提高骨强度，降低骨折风险。临床上，对疗效的监测受限于缺少直接检测“骨强度”的临床工具，目前可使用替代指标监测疗效，如骨密度和BTMs及脊椎影像学检查等。
（1）治疗依从性监测
依从性差是骨质疏松症治疗中普遍存在的问题，提高依从性是防治骨质疏松症、降低骨质疏松性骨折所面临的挑战。由于患者对疾病造成健康威胁的认知度低，坚持治疗的积极性不够，治疗时间愈久，愈易忽视，依从性越低，直接影响骨质疏松症的治疗效果。
提高骨质疏松症治疗的依从性需要有效的医患沟通，密切地监测，及早发现存在的问题。树立有效治疗可降低骨折风险的信念，有助于维持患者良好的依从性；及时告知患者BTMs和骨密度检测结果，并解释其与骨折风险下降相关，可鼓励患者坚持治疗；应用简便的治疗方案也有助于改善依从性。
（2）骨密度在疗效监测中的作用
尽管抗骨质疏松症药物的长期抗骨折效力是否取决于其增加和维持骨密度的能力仍存有争议，但临床试验研究已经广泛采用DXA检测骨密度作为疗效判断的替代指标。
连续检测骨密度已经成为临床实践中监测疗效的重要手段。值得注意的是，使用抗骨吸收药物治疗时，骨密度的增加仅能解释部分骨吸收抑制剂治疗相关的骨折风险下降，早期监测骨密度的变化对预测抗骨吸收药物治疗反应的价值有限，建议骨吸收抑制剂治疗至少持续1年再行骨密度检测更为合适。
对于促骨形成药物治疗，骨密度的增加与临床骨折风险的下降密切相关。骨密度的增加不但取决于所使用的药物，而且与DXA检测中所采取的严格标准化质控有关。
在治疗期间精确地发现骨密度变化，要求其变化大于测定的精确度误差（precisionerror），从严格的统计学观点看，需监测95%置信区间的LSC，骨密度的变化值至少应为精确度误差的2.77倍，为了将精确度误差降至最低，连续骨密度测量最好在同一台仪器由同一技术员实施。
如何评估精确度误差和计算LSC可参见国际临床骨密度测量学会（International Society for Clinical Densitometry，ISCD）官方网站（www.ISCD.org）。
美国国家骨质疏松基金会（National Osteoporosis Found-ation，NOF）和ISCD均推荐骨密度测量为治疗的常规监测指标。
NOF建议每2年进行1次重复测量骨密度，ISCD提倡首次随访测定应在启动治疗或改变治疗后1年进行。本指南推荐在药物首次治疗或改变治疗后每年重复骨密度测量，以监测疗效。
（3）BTMs在治疗监测中的作用
在抗骨质疏松症药物治疗中，BTMs的变化明显早于骨密度。
当用强效的抗骨吸收治疗时，BTMs快速下降，并于几个月内降至较低平台期，这种BTMs短期的下降与后续持久的骨密度变化和骨折风险的下降相关，而对促骨形成药物如特立帕肽，早期的骨形成标志物的升高预示着随后骨密度增加。
监测中当患者BTMs的变化超过LSC时，才具临床意义。为避免BTMs检测差异，建议禁食12h，于晨起空腹检测。若治疗期间需多次随访采集标本，建议尽量与第1次采集标本时间相同，并在同一实验室检测。
建议在使用抗骨质疏松症药物治疗前检测BTMs的基线水平，在药物治疗后每隔3~6个月检测患者BTMs水平，以了解BTMs的变化，判断药物治疗效果及患者对治疗的依从性，以便进一步调整治疗方案。
（4）脊椎影像学检查
每年进行精确的身高测定对于判断骨质疏松症治疗疗效是非常重要的。
当患者身高缩短2cm以上，无论是急性还是渐进性，均应进行脊椎X线检查（主要是胸、腰椎X线正侧位片），以明确是否有新发椎体骨折发生。
在为明确是否有椎体骨折而行首次脊椎影像学检查后，若再次出现提示有新发椎体骨折的状况，如身高变矮、出现新的腰背痛、形体变化或在胸部X线检查时偶然发现新的脊椎畸形，应再次进行相应的脊椎影像学检查。
若患者考虑短暂停药（或药物假期），应重复进行脊椎影像学检查以明确有无新发椎体骨折；若治疗期间仍有新发椎体骨折，则表明需要更强的治疗或继续治疗，而不是考虑停药。
康复治疗
针对骨质疏松症的康复治疗主要包括运动疗法、物理因子治疗、作业疗法及康复工程等。
运动疗法
运动疗法简单实用，不但可增强肌力与肌耐力，改善平衡、协调性与步行能力，而且可改善骨密度、维持骨结构，降低跌倒与脆性骨折的发生风险等。运动疗法需遵循个体化、循序渐进、长期坚持的原则。
治疗性运动包括有氧运动（包括慢跑、游泳、太极、五禽戏、八段锦和普拉提等）、抗阻运动（包括举重、下蹲、俯卧撑和引体向上等）、冲击性运动（如体操、跳绳）、振动运动（如全身振动训练）等。
高强度抗阻训练联合冲击性训练（high-intensity resistance and impact training，HiRIT）能有效增加低骨量或骨质疏松症患者的骨密度，降低骨折风险，而且安全有效、耐受性好。
为了确保安全，HiRIT项目必须在专业人士（运动科学家或物理治疗师）的严格指导下进行，每周2次，30min/次，为期8个月，且第1个月以自重训练和低强度的负荷训练过渡为主，重点学习HiRIT的动作模式。
抗阻力量训练主要包括硬拉、肩部推举及深蹲，5组重复5次，强度在80%~85%一个最大重复值（repe tition maximum，RM）。冲击性训练主要以跳跃练习为主，该训练方法需要在专业人员指导下进行。在没有专业人士指导的情况下，建议根据个人的身体状况，采用中等强度的运动方案为主。
骨质疏松性骨折早期应在保证骨折断端稳定性的前提下，加强骨折邻近关节被动运动（如关节屈伸等）及骨折周围肌肉的等长收缩训练等，以预防肺部感染、关节挛缩、肌肉萎缩及废用性骨质疏松；后期应以主动运动、渐进性抗阻运动及平衡协调与核心肌力训练为主。
物理因子治疗
脉冲电磁场、体外冲击波、紫外线等物理因子治疗可增加骨量；超短波、微波、经皮神经电刺激、中频脉冲等治疗可减轻疼痛；对骨质疏松性骨折或者骨折延迟愈合可选择低强度脉冲超声波、体外冲击波等治疗以促进骨折愈合。
神经肌肉电刺激、针灸等治疗可增强肌力、促进神经修复，改善肢体功能。联合治疗方式与治疗剂量需依据患者病情与自身耐受程度选择。
作业疗法
作业疗法以针对骨质疏松症患者的康复宣教为主，包括指导患者正确的姿势，改变不良生活习惯，提高安全性。作业疗法还可分散患者注意力，减少对疼痛的关注，缓解由骨质疏松症引起的焦虑、抑郁等不良情绪。
康复工程
在创新康复医疗服务模式下，应积极推动康复医疗与康复辅助器具配置服务衔接融合。
行动不便、跌倒高风险者可选用拐杖、助行架、髋部保护器等辅助器具，建议佩戴防跌倒手表（如WATCH数字系列等），以提高行动能力，减少跌倒及骨折的发生。
急性或亚急性骨质疏松性椎体骨折的患者可使用脊柱支架，以缓解疼痛，矫正姿势，预防再次骨折等。
应对不安全的环境进行适当改造，如将楼梯改为坡道、卫生间增加扶手等，以减少跌倒发生风险。健全康复医疗服务体系，开展社区内健康教育，骨科康复医疗团队定期随访，以及加强康复医疗人才培养和队伍建设，培养协调员专门介入高骨折风险的骨质疏松症患者管理，将有助于骨质疏松症患者的康复管理。
分级诊疗
骨质疏松症的分级诊疗，即按照疾病的轻、重、缓、急及治疗难易程度进行分级，不同级别的医疗机构承担不同疾病状况的治疗，实现基层首诊和双向转诊，以有效利用卫生资源，做好骨质疏松症的防控和管理，同时提高医疗卫生机构开展骨质疏松症预防控制的能力。近年国内对此进行了积极的实践和实质性推进。
骨质疏松症分级诊疗服务目标
以基层首诊、双向转诊、急慢分治、上下联动作为骨质疏松症分级诊疗的基本诊疗模式，逐步实现不同级别、不同类别医疗机构之间的有序转诊。指导患者合理就医、规范治疗，从而降低骨质疏松症及骨质疏松性骨折的发病率及其所致的死亡率。
不同医疗机构骨质疏松症分级诊疗流程及分工
分级诊疗流程见图4，各级医疗机构在骨质疏松症诊疗中分工如下：
一级医院：
乡镇卫生院、村卫生室、社区卫生服务机构等基层医疗卫生机构，通过建立居民健康档案、组织居民健康检查等多种方式开展骨质疏松症高危人群筛查，登记确诊的骨质疏松症患者。开展社区人群骨质疏松症及相关危险因素的健康教育；开展患者随访、基本治疗及康复治疗；对诊断不明者、严重并发症者及时转往上级医院诊疗。
二级医院：
负责骨质疏松症临床初步诊断，按照诊疗指南、制定个体化治疗方案；诊断不明及重症者尽快转诊到三级医院诊治，对病情稳定者进行随诊。
三级医院：
负责骨质疏松症确诊，根据需要完善相关检查，明确病因。开展综合及规范的治疗。治疗后病情稳定者可以转诊到一、二级医疗机构进行后续治疗、随访及康复。
相关内容：【指南】原发性骨质疏松症诊疗指南(2022)（上）
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参考文献略
来源：中国全科医学2023年5月第26卷第14期
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