风湿免疫科应知应会

导读：北京协和医院应知应会集——风湿免疫科，1.什么是风湿性疾病？*，风湿性疾病(简称风湿病)是一组以内科治疗为主的肌肉骨骼系统疾病，风湿(rheumatism)是指关节、关节周围组织、肌肉、骨出现的慢性疼痛，CTD除有风湿病的慢性病程、肌肉关节病变外，尚有下述特点:（1）属自身免疫病，自身免疫性是CTD的发病基础，类风湿关节炎(RA)、系统性红斑狼疮(SLE)、原发性干燥综合征(pSS)、硬皮，自

北京协和医院应知应会集——风湿免疫科

风湿免疫科

1. 什么是风湿性疾病？*

风湿性疾病(简称风湿病)是一组以内科治疗为主的肌肉骨骼系统疾病，包括弥漫性结缔组织病及各种原因引起的关节和关节周围软组织，包括肌肉、肌腱、韧带、滑囊等的疾病。风湿(rheumatism)是指关节、关节周围组织、肌肉、骨出现的慢性疼痛。 3. 弥漫性结缔组织病(简称结缔组织病，CTD)有哪些特点？**

CTD除有风湿病的慢性病程、肌肉关节病变外，尚有下述特点:（1）属自身免疫病，自身免疫性是CTD的发病基础；（2）以血管和结缔组织慢性炎症为病理基础；（3）病变累及多个系统，临床个体差异甚大；（4）对糖皮质激素的治疗有一定反应。 4. CTD包括哪些疾病？**

类风湿关节炎(RA)、系统性红斑狼疮(SLE)、原发性干燥综合征(pSS)、硬皮病(SD)、炎性肌病(多发性肌炎和皮肌炎)(PM-DM)、系统性坏死性血管炎等。 5. 什么是自身抗体？*

自身抗体是指抗自身组织、器官、细胞及细胞成分的抗体。自身免疫性疾病中有许多自身抗体，其中最重要的是抗核抗体，另外有抗磷脂抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)、抗线粒体抗体(AMA)、抗内皮细胞抗体、类风湿因子等。 6. 什么是抗核抗体(ANA)？**

ANA传统定义(狭义定义)是指抗细胞核抗原成分的自身抗体的总称，这是一组针对细胞核内DNA、RNA、蛋白质、脂类、酶类或这些物质的分子复合物的抗体。目前对ANA的理解已不局限于细胞核成分，而是指抗核酸和核蛋白抗体的总称。故ANA的现代定义(广义定义)是指抗细胞内所有抗原成分的自身抗体的总称。 7. ANA的常规检测方法是什么？*

间接免疫荧光法(IIF)是ANA检测首选方法，所用底物片是(核质丰富的)培养细胞片(如HEp-2细胞：人喉癌上皮细胞等)或动物器官组织(鼠肝、鼠肾)冷冻切片。 9. 临床常规IIF检测ANA，常见的荧光染色模型有哪些？**

（1）均质型(H)：又称弥散型，此型多与抗组蛋白抗体、抗ds-DNA抗体和抗核小体抗体有关；（2）斑点型(S)：又称核颗粒型、核斑块型，此型与抗可溶性核抗原(ENA)抗体有关；（3）核膜型(M)：又称周边型，此型与抗DNA抗体、抗核包膜蛋白抗体有关；（4）核仁型：在硬皮病中较为多见；（5）着丝点型：又称散在斑点型；（6）胞质型：与抗线粒体抗体、抗

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核糖体抗体及抗Jo-1抗体等有关。 10. ANA检测的临床意义是什么？**

ANA阳性最常见于CTD，是CTD的筛选试验，某些疾病(如慢性活动性肝炎、重症肌无力、慢性淋巴细胞性甲状腺炎等)也可阳性，正常老年人也可出现低滴度的ANA阳性。因此，高滴度ANA阳性提示自身免疫性结缔组织病的可能性。 11. 抗核抗体谱的分类：*

根据细胞内靶抗原分子的理化特性和分布部位，以及临床实用价值，将ANAs分为：（1）抗DNA抗体：抗双链DNA(ds-DNA)抗体、抗单链DNA(ss-DNA)抗体；（2）抗组蛋白抗体；（3）抗DNA组蛋白复合物抗体：狼疮细胞、抗脱氧核糖核蛋白(DNP)抗体和抗核小体抗体；（4）抗非组蛋白抗体：抗ENA抗体、抗着丝点抗体(ACA)；（5）抗核仁抗体。 12. 抗ENA抗体主要包括哪些？**

目前临床常规检测的抗ENA抗体包括抗Sm、抗U1RNP(nRNP)、抗SS-A(Ro/Ra)、抗SS-B(La/Ha)、抗rRNP、抗Scl-70、抗Jo-1等7种自身抗体。不同的抗ENA抗体在不同结缔组织病中的阳性率有明显差异，有些自身抗体属某些疾病的标记性或特异性抗体，对自身免疫性疾病的诊断与鉴别诊断具有重要意义。 13. 抗ENA抗体常用的检测方法有哪些？*

目前国外临床常规检测抗ENA抗体以ELISA为主，国内一般以免疫双扩散(ID)和免疫印迹法(IB)为主。

14. 抗ds-DNA抗体常用的检测方法有哪些？**

目前临床常规检测抗ds-DNA抗体的方法有：（1）间接免疫荧光法(IIF)，包括短膜虫法(CL-IIF)和马疫锥虫法(TE-IIF)两种方法；（2）酶联免疫吸附试验(ELISA法)；（3）放射免疫分析法(RIA)(即Farr法)；（4）斑点金免疫渗滤试验(DIGFA)(即金标法)等。

国外以ELISA、CL-IIF法为主，国内则以IIF(CL-IIF及TE-IIF)、Farr法、金标法为主。一般来讲，检测抗ds-DNA抗体，ELISA、RIA敏感性大于CL-IIF、TE-IIF；CL-IIF、TE-IIF特异性大于ELISA、RIA。另外，低亲和力抗DNA抗体适应于ELISA法检测，高亲和力抗DNA抗体适应于Farr法检测。

13. 抗ds-DNA抗体有何临床意义？***

（1）抗ds-DNA抗体主要见于SLE，是目前公认的SLE高度特异性抗体，被列为SLE分类标准之一。在未治疗的SLE患者中，抗ds-DNA抗体的诊断特异性为90％，敏感性为70％。有时其它CTDs(pSS、MCTD等)患者抗ds-DNA抗体也可阳性，但阳性率低于10％，且抗体效价也较

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低。

（2）抗ds-DNA抗体与SLE疾病活动性关系密切。血清抗ds-DNA抗体水平升高，提示疾病复发；血清抗ds-DNA抗体呈高水平(特别伴血清低补体时)提示发生狼疮肾炎的危险性大。SLE缓解期其血清抗ds-DNA抗体水平降低甚至转阴。因此，抗ds-DNA抗体常作为SLE活动的指标，可用于监测病情变化、判断疾病活动性、观察药物治疗效果等。

（3）抗ds-DNA抗体在SLE发病机制中起重要作用。循环中或器官原位DNA可与循环抗ds-DNA抗体发生反应，形成抗原抗体免疫复合物，激活补体等炎症系统，在一些器官(如肾脏、肺、关节和脑组织)引起组织损伤，表现为肾小球肾炎、关节炎、皮肤红斑、神经精神症状及多部位血管炎等。

目前认为，抗DNA抗体是具SLE特征性的自身抗体，特别是高亲合性的IgG型抗ds-DNA抗体在诱发SLE全身性损害(尤其是肾损害)中起重要作用，对SLE的诊断具有较高的特异性，且可作为狼疮活动的标志。

14.抗组蛋白抗体(AHA)有何临床意义？*

目前临床常规以ELISA法检测AHA，AHA可以在多种CTDs中出现，不具有诊断特异性，但在药物性狼疮(DIL)中阳性率较高(达90％以上)。 15.抗核小体抗体有何临床意义？**

抗核小体抗体主要应用ELISA法检测。近年来，核小体在SLE中作为主要自身抗原已得到证实；由于核小体抗原纯化技术的改进，提高了其诊断特异性。抗核小体抗体多见于活动性狼疮(特别是狼疮肾炎)，可能是SLE的特异性抗体。 16.抗Sm抗体有何临床意义？***

抗Sm抗体对SLE的诊断具有较高特异性，是目前公认的SLE血清标记抗体，在SLE中的阳性率为20％～40％。抗Sm抗体对早期、不典型的SLE，或经治疗缓解后的SLE前瞻性和回顾性诊断有很大帮助，常与抗nRNP抗体共存。 17.抗U1RNP(nRNP)抗体有何临床意义？***

抗nRNP抗体在多种CTDs中出现，并不具有诊断特异性。常与临床上的双手指肿胀、雷诺现象、肌炎、指端硬化等相关。它是区分CTD和非CTD的有力指标。高滴度的抗nRNP抗体是诊断混合结缔组织病(MCTD)的重要血清学依据。 18.抗SS-A、抗SS-B抗体有何临床意义？***

这两种抗体与干燥综合征(SS)有关，对诊断SS有较高特异性。抗SS-B抗体常与抗SS-A抗体同时出现，较抗SS-A抗体诊断SS更为特异。但这两种抗体在其它CTDs中亦存在(如SLE

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等)，常伴有继发性SS。抗SS-A抗体能直接参与组织的病理损害(特别是皮肤损害)，可引起亚急性皮肤型狼疮，与SLE的光过敏也相关。IgG型的抗SS-A和抗SS-B抗体可通过胎盘进入胎儿，引起新生儿狼疮综合征(NLE)和先天性心脏传导阻滞。抗SS-A和抗SS-B抗体阳性的病人常有血管炎、淋巴结肿大、白细胞减少、光过敏、皮损、紫癜、高丙种球蛋白血症及高滴度的类风湿因子等表现。

19.抗Scl-70抗体有何临床意义？***

通常抗Scl-70抗体被视为系统性硬化症(SSc)的血清标记性抗体，与弥漫性皮肤病变、肺间质病变等密切相关，为预后不良的指标。 20.抗Jo-1抗体有何临床意义？***

抗Jo-1抗体为多发性肌炎/皮肌炎(PM/DM)的血清标记性抗体，在PM/DM中的阳性率为20％～30％。在合并肺间质病变的PM/DM中，抗Jo-1抗体的阳性率高达60％。该抗体阳性的病人，临床上常有肌炎、肺间质病变、雷诺现象、急性发热、对称性关节炎、“技工手”(机械手)等表现，称为“抗Jo-1抗体综合征”。其靶抗原是组氨酰tRNA合成酶。 21.抗核糖体抗体有何临床意义？**

抗核糖体抗体又称为抗rRNP抗体、抗核糖体P蛋白(抗Rib-P)，为SLE的血清高度特异性抗体，阳性率在10％～40％。SLE患者出现抗rRNP抗体与中枢神经系统(主要是精神症状)、肝脏或肾脏受累有关。

22.什么是抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)？**

ANCA是一组以中性粒细胞和单核细胞胞质成分为靶抗原的自身抗体。现已发现，ANCA谱存在10余种特异性抗体，ANCA对系统性血管炎、炎性肠病和自身免疫性肝病等疾病的诊断与鉴别诊断具有重要意义。 23. ANCA谱的主要靶抗原有哪些？*

目前为止，已有10余种中性粒细胞胞质成分被证实为ANCA的靶抗原：蛋白酶3(PR3)、髓过氧化物酶(MPO)、杀菌/ 通透性增高蛋白(BPI)、乳铁蛋白(LF)、人白细胞弹性蛋白酶(HLE)、组织蛋白酶G(CG)、溶菌酶(LYS)、天青杀素(AZU)、防御素(DEF)、α烯醇酶(α-enolase)、β葡萄糖醛酸酶(β-glucuronidase)、人溶酶体相关膜蛋白2(H-LAMP2)、催化酶(catalase)等。

24.常用的ANCA谱的检测方法有哪些？**

间接免疫荧光法(IIF)是检测ANCA最常用的经典方法，而ELISA法用于检测ANCA靶抗原特异性抗体(主要是RP3抗体和MPO抗体)。临床常规检测ANCA一般选用IIF法作为筛选试验，选

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用ELISA作为特异性ANCA确认试验。

25.IIF法检测ANCA谱荧光染色模型有哪些？**

应用乙醇固定的白细胞制备的抗原底物片，主要表现为两种阳性荧光染色型：(1)胞质型ANCA(cANCA)，其主要的靶抗原是PR3，占cANCA的85％～90％，其它包括BPI等； (2)核周型ANCA(pANCA)，其主要靶抗原是MPO，其它包括LF、HLE、CG、LYS、AZU、BPI、α烯醇酶、β葡萄糖醛酸酶等。

26.与ANCA谱相关的疾病有哪些？**

（1）原发性系统性小血管炎：韦格纳肉芽肿(WG)、显微镜下多血管炎(MPA)和变应性肉芽肿性血管炎(又称为Churg-Strauss syndrome，CSS)；（2）炎性肠病：溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)；（3）自身免疫性肝病：原发性硬化性胆管炎(PSC)、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、自身免疫性肝炎(AIH)；（4）结缔组织病：系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿关节炎(RA)、Felty综合征；（5）药物性ANCA阳性血管炎(肼苯达嗪、普鲁卡因酰胺、青霉胺、米诺环素、丙基硫氧嘧啶等)；（6）呼吸系统炎性疾病：囊行纤维化(CF)、原发性支气管扩张症；（7）感染性疾病：细菌(心内膜炎、呼吸道感染)、病毒(HIV)、真菌(着色真菌病)和原虫(急性疟疾、侵袭性阿米巴感染)。

27.ANCA在系统性血管炎诊断中的价值如何？ANCA相关性小血管炎包括哪些？***

ANCA谱中抗PR3抗体和抗MPO抗体为原发性小血管炎的特异性自身抗体(PR3-ANCA与WG密切相关，MPO-ANCA与MPA、CSS和坏死性新月体性肾小球肾炎相关)，并与疾病活动密切相关。目前，ANCA已成为原发性小血管炎诊断及鉴别诊断的敏感、特异的血清学诊断工具；也是疾病活动监测、预测复发及指导临床治疗的重要指标。

ANCA相关性小血管炎(ANCA-associated small vessel vasculitis)包括WG、MPA和CSS三种。

疾病

韦格纳肉芽肿病(WG) 显微镜下多血管炎(MPA) 变应性肉芽肿性血管炎(CSS) 28.什么是抗磷脂抗体(APL)?**

APL是一组异源性抗体，是能与多种含磷脂结构的抗原物质发生反应的抗体的总称。目前，临床常规检测的APL包括抗心磷脂抗体(ACL)、狼疮抗凝物(LA)和梅毒血清试验假阳性

IIF荧光染色模型 cANCA，pANCA(少见) cANCA，pANCA pANCA，cANCA (少见)

特异性靶抗原抗体 PR3(85%)，MPO(10%) PR3(45%)，MPO(45%) PR3(10%)，MPO(60%)

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