EGFR 19号外显子缺失(19 del)突变和21号外显子L858R (L858R)突变占所有EGFR突变患者的90%。虽然两种突变亚型均可以作为EGFR TKI治疗的疗效预测因子，但迄今已有诸多研究提示，19del突变接受一代、二代和三代TKI治疗的PFS优于L858R突变。这提示我们，临床上对这两类突变需要进一步细分，做到精准再精致。厄洛替尼联合贝伐珠单抗（A+T方案）是近年来研究较多的联合方案，NEJ026研究和ARTEMIS(CTONG1509)研究亚组分析发现，L858R突变患者从这一联合方案中获益更多，或将成为这类患者更优的治疗选择。
胡毅
主任医师、教授、博士生导师
解放军总医院肿瘤医学部筹备综合组组长
解放军总医院呼吸肿瘤及内镜介入专科主任
解放军总医院临床试验药理基地肿瘤专业组负责人
解放军总医院呼吸肿瘤及内镜介入专科主任
美国华盛顿大学访问学者
中央保健委员会会诊专家
中央军委保健委员会会诊专家
北京癌症防治学会副理事长
北京乳腺病防治学会副理事长
北京癌症防治学会免疫治疗工作委员会主任委员
北京癌症防治学会肺癌免疫治疗专委会主任委员
中国研究型医院学会分子肿瘤与免疫治疗专业委员会 主任委员
北京乳腺病防治学会对外合作部主任及国际医疗与合作专业委员会 名誉主任
北京乳腺病防治学会肿瘤免疫治疗专业委员会主任委员
北京医学奖励基金会肿瘤多学科诊疗专家委员会副主委
中国医药教育协会肿瘤免疫专业委员会副主任委员
中国研究型医院学会肿瘤专业委员会副主任委员
中国老年学和老年医学学会精准医疗分会副主任委员
中国老年学和老年医学学会内镜介入治疗分会副主任委员
中国宋庆龄基金会肿瘤医疗及产学研联盟副理事长
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）恶性黑色素瘤专委会 常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）软组织肉瘤专委会常务委员
世界内镜协会呼吸内镜协会 常务委员
国家自然科学基金委员会评审专家、JCO中文版肺癌专刊 执行主编
单一治疗模式难以覆盖全部的EGFR突变患者
EGFR突变是NSCLC中最主要的驱动基因，在东亚人群中，EGFR突变率接近50%，目前推荐的一线治疗方案是EGFR TKI治疗。众所周知，在EGFR突变类型中，19号外显子缺失(19 del)突变和21号外显子L858R (L858R)突变是两种最经典的突变，占所有EGFR突变患者的90%[1]。尽管这两类突变都可以作为EGFR TKI的疗效预测因子，然而两类突变对EGFR TKI治疗的疗效是不太一样的，19 del突变患者接受EGFR TKI治疗的疗效优于L858R突变患者[2-5]。这就提示，对于庞大的EGFR突变人群，应当精细区分，在精准治疗方面做得更精准，对19 del突变和21 L858R突变的患者分别进行治疗。
是什么原因导致19del突变和L858R突变患者的疗效差异呢？可能的解释如下。第一，激酶活性主要取决于催化域的构型。最重要的TK区可以分为N端的ATP结合区和C端的底物结合区。在野生型EGFR激酶区，激酶处于活化和失活两种动态平衡的状态。19del突变和21 L858R突变可以打破平衡，使得激酶易处于活化状态，但两种突变的EGFR激酶区活化的机制不同。L858R突变发生于与C螺旋结合的下半部分，当亮氨酸突变为精氨酸（L→R）后，无法形成疏水核区，αC 螺旋处于活化状态。EGFR 19del突变蛋白可以缩短上半部分与αC螺旋结合，通过αC螺旋旋转活化激酶构型。EGFR 19del突变蛋白的结构最为紧张，进而使得EGFR激酶处于最高活性。第二，19del突变和L858R突变患者共存突变的发生率不同。一项来自中山大学肿瘤医院张力教授团队的回顾性研究，分析了EGFR突变患者中共存基因突变对EGFR TKI治疗疗效的影响。结果显示，L858R突变患者中共存突变发生率显著更高。在多因素分析中，EGFR突变类型并不是显著影响患者预后的因素，这就提示L858R突变患者更差的预后可能是因为其共存突变发生率更高。第三，L858R突变可以提高肿瘤的浸润能力，可能与肿瘤新生血管相关。研究发现，合并胸腔积液的腺癌标本中，L858R突变率较外科手术切除标本更高。后续的临床前研究显示，L858R突变细胞可以通过活化ERK通路，诱导CXCR4表达上调，使得肿瘤细胞表现为更强的侵袭性，并形成恶性胸腔积液。
一二三代EGFR TKI单药治疗，L858R突变患者疗效劣于19DEL突变
总体而言，一代EGFR TKI治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC，19del突变患者的疗效优于L858R突变患者。在二代药物阿法替尼Lux-Lung3和Lux-Lung6研究的汇总分析中，首次看到了19del突变患者和L858R突变患者的生存差异。在19del突变患者中，一线接受阿法替尼对比化疗，可以观察到OS的显著延长；而在L858R突变患者，一线接受阿法替尼对比化疗，OS无显著差异。
在另一个二代药物达可替尼的Ⅲ期研究ARCHER1050[6-7]中，在总体人群，达可替尼组和吉非替尼组的中位OS分别为34.1m vs 26.8m (HR 0.760;P=0.0438)。进一步根据EGFR突变亚型进行分析，达可替尼组对比吉非替尼组的OS获益似乎在L858R突变患者中更明显，中位OS分别为32.5m vs 23.2m (HR 0.707; P=0.0805)。但细细品味这一研究结果也会发现一些问题：首先，该研究采用“固定次序检验”，依次检验PFS – ORR – OS，由于ORR检验时，达可替尼组vs吉非替尼组 75% vs 72% P=0.4234，没能得到显著性差异。因此该研究只能说明有OS延长趋势。基于这一问题，FDA不认可达可替尼的OS获益，说明书中不能体现OS获益。其次，回顾PFS就会发现，L858R突变患者从达可替尼治疗中的PFS获益并不如19del突变患者。达可替尼在L858R突变患者的中位PFS仅12.3个月，后线治疗的生存期超过20个月。这就提示，L858R 突变患者的OS优势不一定来自于一线，后线治疗的贡献更大。
在EGFR突变阳性晚期NSCLC的一线治疗上，不得不提及FLAURA研究[8]。2019年ESMO大会上，FLAURA研究进一步更新，一线使用奥希替尼单药治疗，患者的中位PFS可以达到18.9个月，OS达到38.6个月。在肯定FLAURA研究结果的基础上，我们可以考虑，EGFR突变患者的治疗是否能够更精准些。仔细审视FLAURA研究，我们发现，奥希替尼对于L858R突变患者的疗效略有局限。从OS森林图来看，L858R突变患者亚组似乎没有看到奥希替尼的显著获益(HR 0.996; 95%CI 0.708~1.404）。
L858R突变患者，A+T模式更具优势
临床前研究提示，EGFR TKI联合抗血管生成具有协同作用。在后续的几个临床研究中也证实了联合方案的疗效，取得了显著的PFS改善。两项III期临床研究NEJ026[9]和ARTEMIS(CTONG1509)研究[10]进一步证实了A+T方案的可行性，在总体人群中，A+T方案可以取得17个月以上的中位PFS。
与此同时，NEJ026和ARTEMIS(CTONG1509)两项研究均根据不同EGFR突变类型进行了预设亚组分析。在NEJ026研究中发现，L858R突变患者从A+T联合方案中获益更多：其中L858R突变人群中，A+T方案显著优于厄洛替尼组，中位PFS分别为17.4m vs 13.7m (HR 0.57; 95%CI 0.33~0.97)，而在19 del突变患者中两者无显著差异。CTONG1509研究也对19 del突变和L858R突变进行了相应的分析。从结果上看，L858R患者接受A+T方案治疗的获益似乎更加显著，中位PFS长达19.5个月，较厄洛替尼单药的9.7个月中位PFS延长了近10个月(19.5m vs 9.7m HR 0.51; 95%CI 0.33~0.79)，这也是目前治疗L858R突变患者的前瞻性临床研究中达到的最好结果。A+T方案或将真正改写临床实践，成为L858R突变的晚期NSCLC患者一线治疗的更优方案。当然，PFS获益能否最终转化为OS获益，我们期待NEJ026和JO25567研究合并分析的OS结果。
总结
肺癌治疗的探索从未止步，一直往更精准更高效的方向发展，始终为延长患者生存而努力。既往临床研究和临床实践已经发现 EGFR TKI对于不同突变亚型效果不尽相同，提示我们未来应该对不同突变亚型进行细化分层，针对不同突变亚型人群，寻找更为精准有效的治疗方案，以进一步提升EGFR突变整体人群的生存期。NEJ026和ARTEMIS(CTONG1509)研究，相互印证了A+T方案的疗效，为EGFRm+ NSCLC的一线治疗增加了新选择，或将成为L858R突变患者更为优选的治疗方案。
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