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【专家论坛】子宫颈癌筛查大样本数据引发的思考
puyucn
>《细胞诊断》
2016.11.18
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吕永金,谢沁玲,郑宝文,等.子宫颈癌筛查大样本数据引发的思考[J/OL].中华临床实验室管理电子杂志, 2016, 4(1):8-12.
子宫颈癌筛查大样本数据
引发的思考
吕永金 谢沁玲 郑宝文 梁小曼 梁耀铭 罗丕福
通讯作者:罗丕福,广州金域检验中心宫颈病变检测中心
Email: gz-luopf@kingmed.com.cn
摘要
子宫颈癌是全球女性生殖道最常见由高危型人乳头瘤病毒(high-risk human papillomavirus,
hrHPV)致病的恶性肿瘤,对其病变过程筛查,能够早期发现与治疗,有效遏制其发病率和死亡率。
当前的筛查方法包括细胞学检查、高危型HPV检测和联合筛查(细胞学检查+高危型HPV检测)。采取
何种筛查方案,对子宫颈癌的防治极为重要。目前我国对子宫颈癌筛查方案的选择存在一些困惑和争
议。针对各种筛查方案的优劣性,我们对子宫颈癌筛查中获得的大样本数据进行分析,发现细胞学能
有效筛查出子宫颈癌和癌前病变,高危型HPV检测的阳性检出率较高,在部分正常人群中亦可检出
HPV阳性,且检测出HPV的不同型别可为临床分类管理患者和疫苗研发提供参考依据。而按筛查效果
分析,细胞学联合高危型HPV检测仍是目前最佳的筛查方案。
子宫颈癌是目前病因非常明确的女性生殖道
恶性肿瘤,高危型人乳头瘤病毒(high-risk human
papillomavirus, hrHPV)的持续感染是子宫颈癌的主
要病因。从HPV感染到发生子宫颈癌的发病过程较
为缓慢,历时数年至十几年,且其致病过程明确,
从癌前期病变,即宫颈鳞状上皮内瘤变(cervical
intraepithelial neoplasia,CIN)逐步进展到子宫颈癌
(cervical cancer,CC)。明确的病因和明显的病理发
生发展过程,为子宫颈癌早期筛查的有利窗口。传
统的宫颈细胞学筛查已极大地降低了子宫颈癌的发
病率和死亡率
[
1,2
]
。近年来,多种hrHPV检测产品已
用于子宫颈癌筛查服务中,成为不同于细胞学检查的
筛查方案。目前,临床中有宫颈细胞学检查、高危型
HPV检测和两者联合检查三种筛查方案。究竟选用何
种筛查方案更有益于患者,已成为子宫颈癌筛查的热
门争议话题,专家的观点大相径庭,莫衷一是。
广州金域医学检验中心( 简称“中心”) 是中
国最大的第三方医学检验公司和最早通过美国病理
学家协会(College of American Pathologists,CAP)
和国际标准化组织(International Organization for
Standardization, ISO)15189 双认可的实验室,也是
全国做子宫颈癌筛查最多的机构。中心提供宫颈细
胞学检查、高危型HPV 检测和两项联合筛查服务,
积累了宝贵的大样本检测数据。近10 年来,中心
推行美国CAP 质量管理,确保检测数据客观可靠,
很多数据和分析已在国内外陆续报道
[
3-8
]
。现将宫
颈细胞学检查、高危型HPV 检测和两项联合筛查
的数据进行综合分析、思考和讨论,并阐述如下,
旨在为我国子宫颈癌筛查方案的制订和实施提供可
靠和客观的依据。
一、宫颈细胞学能有效筛查宫颈癌和癌前病变
宫颈细胞学检查包括传统巴氏涂片和液基细胞
学检查。传统巴氏涂片自1941年应用至今,是最早
的子宫颈癌筛查手段。1996年,液基细胞学开始被
批准应用,液基细胞学是在巴氏涂片的基础上,从
制片、染色、阅片、结果报告等各环节进行的改良
升级,大幅度提高了子宫颈病变的诊断率。宫颈细
胞学检查虽然敏感性稍低(55%),但具有高特异性
(77%)和高阳性预测率(PPV,97%)的优点
[
9
]
,因而
被临床广泛接受。其检测结果可直接指导临床进一
步管理和治疗子宫颈癌前病变患者。几十年的实践
表明,宫颈细胞学检查的应用至少降低了世界范围
内80%的子宫颈癌发病率和死亡率
[
9
]
,使子宫颈癌
成为一种可控制的疾病。
中心2007—2014年对237万人的宫颈细胞
学检查中,总阳性检出率为6.8%(161 633例),
液基细胞学检出阳性率为8.1%(137 653例),传
统涂片为3.5%(23 980例)
[
3
]
。高级别鳞状上皮内
病变(high-grade squamous intraepithelial lesion,
HSIL)的总检出率为0.7%(15 486例),液基细
胞学为0.77%(13157例),传统涂片的为0.34%
(2329例)
[
3
]
。鳞癌(squamous cervical cancer,SCC)
总检出率为0.0337%(800例)。其中:液基细胞学
为0.046%(775例),传统涂片为0.004%(25例)
[
3
]
。
而2015年中心所检测的373万份子宫颈癌筛查标
本也得到类似的结果,总阳性检出率为5.64%,
液基细胞学的为6.21%,传统涂片的为4.12%。
HSIL的总检出率为0.48%, 液基细胞学的为
0.55%,传统涂片的为0.30%。2013年美国CAP的
HSIL阳性检出率在液基细胞学和传统涂片的中
位数分别是0.40%和0.20%。中心2007—2014年
237万份标本HSIL检出率近乎是美国CAP的
2倍。多项报道表明,中国妇女高危HPV阳性检
出率(21%)也是美国妇女高危型HPV阳性率(11%)
的2倍。这些数据反映出目前我国子宫颈癌和癌
前病变的发病率高于美国和大多数欧洲国家的水
平,应该予以高度重视。从方法学而论,液基细
胞学的HSIL阳性检出率显著高于传统巴氏涂片的
HSIL阳性检出率
[
3-5
]
。证实了TBS系统(the bethesda
system,TBS)报告的结论。从总阳性检出率和HSIL
检出率分析,液基细胞学的阳性检出率分别为
8.1%和0.77%;而传统涂片方法检出率分别为3.5%
和0.34%[3-5]。可见液基细胞学检出率是传统涂片方
法的2倍,明显地提高了子宫颈病变的诊断率,应
该提倡和推广。
在宫颈细胞学检查结果与宫颈活检结果的比
对研究中,在2007—2013年期间,我们随访了子
宫颈癌筛查诊断为HSIL的11 929例患者,6个月
内宫颈活检后,组织病理诊断证实为CIN2或以
上的占82.6%,其中浸润鳞癌为10.1%
[
4
]
。同时,
2007—2014年间,在宫颈细胞学诊断为鳞状细胞癌
的119例患者中,组织学诊断证实为浸润性鳞癌者
为80.7%,其余为CIN2和CIN3(17.6%)
[
3
]
。因此,宫
颈细胞学检查不但有高的阳性检出率,而且有很
高的阳性预测值(>80%)。与组织病理诊断比对分
析,二者也具有很高的符合率(82.6%和80.7%)。
在国家开展的两癌筛查工作中,宫颈细胞学
检查更是起到了重要的防治作用。在2014年广东省
12县市99 573人的农村两癌筛查标本中,液基细胞
学的阳性检出率为 7.98% ,HSIL检出率1.01%。而
2011—2014年海南省11县市218 195人的农村子宫颈
癌筛查标本,传统涂片的阳性检出率 4.35%,HSIL
检出率0.5%
[
10
]
。由此可见,无论是液基细胞学,还
是传统涂片,均可有效检出子宫颈癌前病变人群,
为被检人群成功争取到防控子宫颈癌进展的机会。
综上所述,宫颈细胞学检查是一种敏感和高度
特异的筛查手段,其阳性检出率和阳性预测值都很
高,能够行之有效地筛查出子宫颈癌和癌前病变。
特别是能准确检出HSIL结果,可指导临床及时管
理和治疗患者,遏制子宫颈癌的发生,达到早发
现、早治疗的目的。自从巴氏染色发明以来,宫颈
细胞学筛查对有效地降低子宫颈癌的发病率和死亡
率发挥了巨大的作用
[
9
]
,做出了不可磨灭的贡献。
今天,宫颈细胞学检查在子宫颈癌筛查中的作用依
然是不可替代的。
二、高危型HPV检测存在的问题和思考
自1995年以来,高危型HPV持续感染被明确
为子宫颈癌的直接病因,第一代高危HPV检测
产品——第二代杂交捕获技术(hybrid capture 2,
HC2)于1999年问世。各种其他检测产品也相继出
现,如荧光聚合酶链反应检测(multiplex polymerase
chain reaction fluorescence test,MPFT),罗氏的
Cobas HPV检测和HPV-DNA检测等。高危HPV检
测试剂现在已高达60余种。
中心基因室在2007—2014年间,用HC2和
MPFT方法,检测了67余万例的高危型HPV。数
据表明,高危型HPV整体阳性检出率为21.7%
[
6
]
。
此结果远远高于欧洲生殖器感染和肿瘤研究组织
(European Research Organization on Genital Infection
and Neoplasia, EUROGIN)2010年关于亚洲妇女
HPV感染率为9.4%的报道
[
11
]
, 这在我国子宫颈癌
的预防策略中应引起高度重视。我们进一步进行了
高危型HPV检测与宫颈细胞检查结果的比对研究,
发现高危型HPV存在于细胞学检查阴性(正常)的病
例中,其阳性率高达12.1%。在细胞学检测阳性的病
例中,随着病变严重程度的增加,未明确诊断意义
的不典型鳞状上皮细胞(atypical cells of undetermined
significance,ASCUS)、低度鳞状上皮内病变(low-grade
squamous intraepithelial lesions,LSIL)、不排除
高级别鳞状上皮内病变不典型鳞状细胞(atypical
squamous cells-cannot exclude HIS,ASC-H)、高度
鳞状上皮内病变(high-grade squamous intraepithelial
lesions,HSIL),高危型HPV阳性率依次递增(从
35%到90%)。例外的是细胞学检查显示,不典型腺
病变(atypical glandular epithelial cells,AGC)中,高
危型HPV阳性率仅为47%。在2011—2014年,我们
对427例浸润性子宫颈癌患者也进行了高危HPV检
测,发现高危HPV的阴性率为7.5%
[
8
]
。
上述高危HPV检测结果引发我们进行了下面的
思考。第一、在细胞学检查正常的患者中,高危
HPV阳性率达12.1%。对这些患者应该如何管理?
虽然其结果可能提示一过性感染,病毒可能被机
体自动清除,密切观察和跟踪随访可予以区别。
众所周知,高危HPV属于性传染疾病,其有明确
的致癌性,这必然引发患者精神紧张和反应过度,
其结果将是不可避免的过度医疗。来自美国的一
项10余年的随访研究也表明,87.6%高危HPV阳性
的患者并不会发展为子宫颈癌或者癌前病变
[
12
]
。
第二、细胞学检查为HSIL的患者中,高危HPV阴
性率9.5%。如果用高危HPV检测替代宫颈细胞学
筛查,这些癌前病变将被遗漏。而且患者自以为
安全,而漏检和持续存在的HSIL将会发展至浸润
性子宫颈癌。对细胞学检出AGC病变,高危HPV
阴性率高达53%
[
13
]
。同样,持续存在AGC会发展成
为原位腺癌(adenocarcinoma in situ,AIS)和浸润腺
癌。如果以高危HPV检测替代细胞学检查,如何发
现近10% HPV阴性的HSIL和超过50%的HPV阴性
AGC,将是子宫颈癌筛查所面临的难题。第三、
更有甚者,在浸润性子宫颈癌病例中,高危HPV的
阴性率达7.5%。如果以高危HPV检测替代宫颈细
胞学筛查,这些患者也会被漏掉,这些子宫颈癌就
难以被早期发现。由此可见,目前用高危型HPV检
测代替宫颈细胞学检查是不可取的。
从高危型HPV检测的不同类型分析。2011—2014年
期间,我们对51 345例高危型HPV感染患者进行
了HPV分型。检测数据表明,高危型HPV感染率
最高的前三位分别是52、16、58型
[
5
]
。此结果有
别于全球HPV数据中心报道的感染率最高的16和
18
[
11
]
。另外,从广东珠江三角地区HPV基因分
型与宫颈细胞学异常的相关性研究中发现,与
HSIL高度相关的高危型HPV感染类型为16、33、
58型
[
14
]
,同样不同于全球HPV数据中心报道的
16、52、31型
[
11
]
。我们知道,目前美国和西方子宫
颈癌筛查和患者管理指南主要是基于HPV16/18型
制定的,我国没有自己独特的筛查指南,基本上是
沿用西方国家的子宫颈癌筛查和管理指南。市售高
危HPV检测产品和结果报告也是根据HPV16/18等高
危型HPV设计和制造的。同样,预防高危HPV感染
的HPV二价、四价和九价疫苗也是根据HPV16/18等
高危型HPV感染设计和制造的。目前我国直接采
用这些HPV疫苗。尽管两种HPV疫苗(Gardasil和
Cervarix) 能够有效地(92%和100%)防止HPV16和
18型感染至少8年以上
[
15
]
。而九价HPV疫苗所预防
的HPV病毒为6、11、16、18、31、33、45、52和
58型
[
14
]
。从我们研究的大数据可见,我国高危型
HPV感染率最高的前十位分别是52、16、58、56、
39、18、59、68、33和51型
[
15
]
。说明进口的九价
HPV疫苗可能只覆盖国人一半左右的高危HPV感染
类型,而56、39、59、68和51型未被预防,应引起
高度重视。
根据我们研究的大数据结果,我们建议:
(1) 应该按照我国高危HPV 感染的流行病学证据,
制订适于国人的子宫颈癌筛查和患者管理指南。
(2) 高危HPV 的检测产品也应该根据我国高危
HPV 的流行类型设计和制造,或者直接用基因分
型的检测方法。(3) 预防高危HPV 感染的疫苗也应
该按照我国流行的HPV 类型制造。如果使用进口
疫苗,应提供我国流行高危HPV 类型和疫苗所覆
盖HPV 类型的知情说明。与此同时,应该加强我
国高危HPV 感染的流行病调查和对流行的HPV 类
型( 如52、56、58 和39 型等) 的致病性进行深入
研究,为我国子宫颈癌筛查策略和患者管理提供科
学依据。
三、细胞学联合HPV检测是目前子宫颈癌筛查
最
好的方案
为了证明细胞学检查和高危型HPV检测联合筛
查的效果,我们选取了组织病理诊断明确的子宫
颈癌前病变和宫颈鳞癌病例进行了回顾性比对分
析和研究。首先,在711例组织病理诊断为CIN2和
CIN3患者中,单项细胞学检查的阴性率为8.7%,
而单项高危HPV检测的阴性率为7.0%,二者的差
异无统计学意义。而在细胞学筛查联合HPV检测
中,其阴性率明显降低,仅为2.2%
[
10
]
,说明细胞
学检查和高危型HPV检测联合筛查优于任何单项检
测。其次,在155例宫颈鳞癌患者中,细胞学检查
阴性率为1.9%,而高危HPV检测阴性率为9.7%,
表明细胞学筛查优于高危型HPV检测。同样,细胞
学筛查联合HPV检测的阴性率仅为0.6%
[
13
]
。该结
果证明,细胞学检查和高危型HPV联合筛查是最好
的子宫颈癌筛查手段。
总而言之,无论是在癌前病变,还是浸润鳞癌
的病例中,任何单项筛查方案均有一定的漏诊率,
而细胞学检查和高危型HPV检测联合的筛查方案,
其漏诊率最低。高危型HPV检测具有很高的敏感
度,而细胞学检查具有很高的特异度。二者联合应
用是子宫颈癌筛查的最优筛查方案。我们采用的子
宫颈癌联合检测结果与美国筛查指南所推荐的HPV
检测和细胞学检查联合筛查的方案不谋而合
[2,
9
]
。
中心根据近10年所积累的宫颈细胞学检查、高危型
HPV检测和二者联合筛查的大样本数据,与组织病
理诊断进行比对分析,得出如下结论。
第一、子宫颈癌筛查的大样本数据证明,细胞
学检查能够有效地检出子宫颈癌的癌前病变,腺病
变和浸润癌,早期、及时地发现子宫颈癌,在子宫
颈癌筛查中的作用是不可替代的。
第二、高危型HPV检测敏感性高,阳性检出率
高,能识别较多阳性人群。但在12%以上的正常人
群高危HPV阳性,却无任何宫颈病变。如何管理这
些HPV阳性人群,或临床如何管理患者都无一致意
见。同时,在很多细胞学检查为HSIL,AGC乃至
浸润鳞癌的患者中,高危HPV检测结果却为阴性。
因此,目前高危HPV的检测方法无法发现这些漏检和假阴性的患者,这在临床上是不可接受的。
第三、我们的大样本数据和其他国内机构的报
道表明,我国高危HPV感染的病毒类型不等同于欧
美等西方国家的HPV16和18型。而市场上高危HPV
检测产品和结果报告是根据HPV16/18等设计和制
造的,我们的子宫颈癌筛查和管理指南也是沿用西
方国家的筛查和管理指南。目前HPV疫苗也是根据
西方国家流行的HPV类型制造的。这些可能不适应
我国HPV感染的实际情况,因此,应该对高危HPV
检测产品,子宫颈癌筛查和患者管理指南和HPV疫
苗提出本土化的要求,使之适应我国的具体情况。
第四、无论是单项宫颈细胞学检查,还是单项
高危型HPV检测,均会不同程度地漏筛一定数量的
癌前病变和癌症患者。数据表明,联合筛查可最大
限度地降低漏诊率,所以联合筛查乃是值得推荐的
最佳子宫颈癌筛查方案,这也完全符合2016年美国
子宫颈癌筛查指南的推荐。
在经济资源不允许的情况下,若只能选择单项
筛查方案,细胞学筛查应该作为首选。其可靠的结
果能够有效指导子宫颈癌患者的管理和治疗,这是
过去几十年的历史证明了的,也是目前加拿大等国
家所采用的子宫颈癌筛查的唯一方案
[
16
]
。
参考文献略
本期内容到此结束
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