糖尿病肾病是糖尿病最主要的微血管并发症之一，是目前引起终末期肾病 (end-stage renal disease, ESRD) 的首要原因[1]。相关流行病学研究资料显示，20 年以上病程的糖尿病肾病患者发展为 ESRD 的发生率为 40.8/1000 人年，需要进行透析或移植等肾脏替代治疗[2]。如此严峻的状况，有效干预手段的匮乏却让临床一筹莫展。
近年来不断有研究报道钠-葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT-2）抑制剂能够延缓肾脏的过程性病变，选择性的抑制 SGLT-2 已经成为了糖尿病肾病研究的全新靶点，而关于 SGLT-2 抑制剂肾脏保护机制的研究更加是该领域关注的焦点[3]。
其中，SGLT-2 抑制剂通过影响球管反馈 (Tube Globe Feedback, TGF) 阻止了糖尿病肾病的起始阶段进展，是目前研究最为深入，同时也被认为可能是最为主要的机制。
球管反馈是肾血流量和肾小球滤过率 (Glomerular Filtration Rate, GFR) 自身调节的重要机制之一。
正常生理状态下，当肾血流量和肾小球滤过率增加时，流经远曲小管致密斑的小管液流量随之增加，Na+、Cl-的局部浓度上升，致密斑感受到小管液内的浓度变化，将刺激颗粒细胞释放肾素，导致局部血管紧张素 II 上升，使入球小动脉出球小动脉收缩，肾血流量和 GFR 恢复正常。
反之，当肾血流量和 GFR 减少时，流经致密斑的小管液流量减少，致密斑又将小管液中的浓度信息反馈至肾小球，使肾血流量和 GFR 增加，达到新的球管平衡[4]。
而在糖尿病肾病的早期阶段，近曲小管对 Na+和葡萄糖重吸收增加，超滤液中转运至致密斑的 Na+和葡萄糖减少，致密斑促发的球管反馈使得入球小动脉扩张，肾血流量及 GFR 升高。
这种情况导致肾脏血流动力学出现异常，高灌注、高压力、高滤过状态不能通过球管反馈得到恢复[5]。高滤过状态的持续，将导致血管壁所受切变力增高，使内皮损伤增生，基底膜增厚，导致渐进性的肾小球损伤[6]。
因此，限制近曲小管的重吸收功能，改变高滤过状态，成为了改变糖尿病肾病的早期进程的重要靶点[5]。
SGLT-2 抑制剂作用于近端小管钠-葡萄糖协同转运蛋白 2，抑制 Na+和葡萄糖的重吸收，使转运至致密斑的 Na+和葡萄糖增多，小管液中上述溶质浓度信息的变化通过管球反馈使入球小动脉收缩，GFR 得以恢复正常[7、8]。
SGLT-2 抑制剂通过球管反馈缓解糖尿病患者肾脏的高滤过状态，这一效应无疑有助于延缓糖尿病肾病的进展。
但糖尿病肾病的发病机制及病理生理学变化复杂，包括了代谢紊乱、血流动力学异常、炎性反应、氧化应激等多种因素，涉及许多信号传导通路[9]。仅用球管反馈修复理论，或不能完全阐明 SGLT-2 抑制剂的肾脏保护机制。
糖尿病肾病的进展过程中，肾脏皮质增生是最早出现的结构改变之一。高糖暴露下的肾小管葡萄糖重吸收增加导致的近端小管增生是肾脏皮质增生的主要原因。
而 SGLT-2 抑制剂可减少葡萄糖在近端小管的重吸收，抑制与肾脏组织损伤相关细胞因子的激活与释放，从而缓解了糖尿病肾病进程中结构和功能的改变 [10、11]。
此外，血尿酸与糖尿病肾病关系密切，并可能通过参与介导了内皮功能紊乱、RAAS 的过度激活、炎性反应等途径推动了糖尿病肾病的发生与发展[12]。而相关研究表明 SGLT-2 抑制剂可以通过加速尿酸排泄速度来降低血尿酸[13]。
在达格列净的相关临床研究中，不管是单药治疗还是与其它降糖药物联合，达格列净均能有效降低血尿酸水平，这一作用显然对糖尿病肾病的控制是有利的 [14-16]。
尽管 SGLT-2 抑制剂肾脏保护的作用机制尚未完全弄清，仍待进一步研究。但临床研究的结果却已经证实了 SGLT-2 抑制剂在糖尿病肾病方面可取得显著的临床获益。
于 2016 年 ADA (American Diabetes Association) 年会上公布的 EMPA-REG 研究中有关 SGLT-2 抑制剂对于 2 型糖尿病患者肾脏结局影响的试验数据显示：
与安慰剂相比，在标准治疗的基础上加用 SGLT-2 抑制剂可显著降低患者事件性或逐渐恶化的肾病发生风险达 39%；大量白蛋白尿进展风险显著下降 38%；血肌酐水平加倍风险下降 44%；起始肾脏替代治疗发生率下降 55%[17]。
RAS 阻滞剂（ACEI/ARB）通过扩张出球小动脉，减轻肾小球囊内压，降低 GFR，从而减少尿蛋白，是目前临床上延缓糖尿病肾病进入 ESRD 的主要手段。
目前已报道的研究中，仅有 SGLT-2 抑制剂能够与 RAS 阻滞剂联合，进一步减少尿蛋白，延缓 ESRD 进程。
一项达格列净的 2b/3 期临床研究数据显示，与安慰剂组相比，达格列净 10 mg 联合 RAS 阻滞剂干预 12 周，尿蛋白肌酐比值（UACR）较基线明显下降，且效果持续至 50 周。
50 周时，达格列净组 UACR 自基线的下降 42%，而安慰剂组下降 13%。经校正，去安慰剂效应后达格列净组 UACR 降低了 34%[18]。
研究结果提示
SGLT-2 抑制剂能够明显改善糖尿病患者肾脏并发症的进程和预后，这一新的干预手段或将深度影响糖尿病肾病的治疗策略。SGLT-2 抑制剂在肾脏保护方面的机制和临床研究，值得我们持续关注。
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肾脏与2型糖尿病——SGLT-2蛋白在葡萄糖重吸收过程中的作用
编辑：张翔
参考文献
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