全球约有5000万人患有痴呆症，预计这一数字到2050年将增加到1.52亿。尽管发病率不断攀升，AD药物研发长期陷入困境。2000年到2017年间，33家顶级制药企业累计在AD领域投入超过6000亿美金的研发费用。由于AD的具体发病机制仍然不清楚，这一领域的药物研发屡屡失败。在神经细胞老化的过程中，细胞内的“发电厂”线粒体会持续累积损伤加剧神经细胞死亡。为了保证线粒体的良好状态，细胞通过一个精巧的质量控制系统—线粒体自噬，选择性地去除衰老受损的线粒体，从而维持神经细胞的健康。方飞团队前期发现线粒体自噬机制受损在阿尔兹海默症发病过程中扮演关键角色【1】。因此增强线粒体自噬可能是AD的有效治疗策略。然而由于缺乏明确的药物靶标，如何快速高效的发现有AD治疗潜力的小分子线粒体自噬激动剂是重大的挑战。
为了解决这个挑战，2022年1月6日，挪威奥斯陆大学副教授方飞团队和澳门大学中华医药研究院副教授路嘉宏团队在Nature Biomedical Engineering杂志上在线发表了题为Amelioration of Alzheimer’s disease pathology by mitophagy inducers identified via machine learning and a cross-species workflow的研究长文。该研究建立了一种基于人工智能（AI）融合多维分子信息的虚拟筛选算法，并结合细胞、线虫、小鼠多物种阿尔兹海默病（AD）模型验证，成功筛选获得具有AD治疗潜力的中药小分子化合物。该研究针对AD治疗，提出了一种高效可行的基于AI的药物发现方案，为快速开发抗AD药物提供全新策略。
中药小分子结构多样性丰富，毒副作用相对较低，是良好的药物发现来源。澳门大学路嘉宏团队长期聚焦于天然小分子自噬调控剂的发现和药理活性研究，建立了包含生物碱，黄酮，萜类等多类型化合物的天然小分子的化合物库。团队首次研究建立了一种新的AI技术用于药物筛选:机器学习药物分子的一维，二维与三维信息。预训练的数据来自ChEMBL和ZINC的共一千九百万小分子数据。预训练表征模型综合考虑了分子的各个维度的信息，其中包括了一维的序列信息（SMILES），二维的分子拓扑相似性和三维的空间信息等。AI算法模型的开发和验证由杭州德睿智药团队负责。通过AI虚拟筛选，团队顺利从澳门大学中药小分子化合物库中共3724个天然小分子化合物中，初筛出18个天然小分子化合物，并通过实验最终发现山萘酚和丹叶大黄素两个化合物可在安全剂量范围改善线虫和小鼠AD模型的记忆与认知障碍，减轻AD病理表型。药物研发耗资巨大，周期漫长，失败率高。通过AI进行药物的虚拟筛选不仅可以加速中间步骤，而且大幅度降低研发成本，同时提高药物筛选精确性。该研究前期应用AI高效低成本筛选，后期进行传统湿实验室验证(细胞，线虫和小鼠)提高筛药准确性，两部分的结合可以大大加速药物的研发速度和增加研发的成功率。这种设计思路不仅可以应用在阿尔茨海默病的药物发现中，还可以应用到其他疾病的药物发现。
该研究获得国际同行正面评价。国际阿尔兹海默症研究权威、美国麻省理工学院大脑与认知科学系教授蔡立慧(Li-Huei Tsai, MIT)指出:“此研究使用前沿的机器学习算法成功发现新神经元线粒体自噬诱导剂，应用计算机筛选候选药物，再使用细胞、秀丽隐杆线虫和表达人类 P301L Tau 蛋白的小鼠模型的多个系统中验证，最终发现2种小分子化合物山奈酚和丹叶大黄素。值得注意的是，这些线粒体自噬诱导剂能有效改善神经元功能，减少了 AD 相关病理变化，并在动物模型中增强了学习记忆能力。因此，该研究通过计算机药物筛选，并通过多系统验证，从而确定了有效的线粒体自噬诱导剂。此外，他们的研究说明了线粒体自噬在神经元的保护作用和改善记忆功能方面的治疗价值。”
论文第一作者为温州医科大学第一附属医院副主任医师谢成龙、澳门大学博士生庄旭旭、德睿智药科技有限公司创始人牛张明和奥斯陆大学博士生艾瑞雪。通讯作者为方飞博士和路嘉宏博士。其中，AI算法模型的开发和验证由德睿智药团队负责。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41551-021-00819-5
参考文献
1. Fang, E. F., Hou, Y., Palikaras, K., Adriaanse, B. A., Kerr, J. S., Yang, B., Lautrup, S., Hasan-Olive, M. M., Caponio, D., Dan, X., Rocktäschel, P., Croteau, D. L., Akbari, M., Greig, N. H., Fladby, T., Nilsen, H., Cader, M. Z., Mattson, M. P., Tavernarakis, N., & Bohr, V. A. (2019). Mitophagy inhibits amyloid-β and tau pathology and reverses cognitive deficits in models of Alzheimer's disease. Nature neuroscience, 22(3), 401–412. https://doi.org/10.1038/s41593-018-0332-9
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