Cell评论 | 脑科学2.0时代

2013年，美国国立卫生研究院启动“使用先进革新型神经技术的脑研究计划”（Advancing Innovative Neurotechnologies (BRAIN) Initiative），简称脑计划，致力于发展新型研究手段，力求对人脑获得深入且革新性认识。来自全球多个国家和地区的多家组织和科研机构参与这一计划，其研究领域涵盖了生物学，物理学，工程学乃至临床医学(https://braininitiative. nih.gov)。2014年已投入24亿美金，并计划到2026年总投资将达到50亿美金的规模。2019年，NIH评审委员会的专家们总结了过去5年“脑计划”的得失【1】，并且指出，下一阶段“脑计划”的关注重点在于启动高通量大维度的研究方案，以期在神经科学领域获得革新性甚至是颠覆性的认识。

2022年1月6日，来自美国国立卫生研究院的“脑计划”成员John Ngai在Cell上发表题为BRAIN 2.0: Transforming neuroscience的评论性文章，简单讲述了“脑计划”下一阶段的3项研究计划，包括建立人脑全细胞图谱、构建哺乳动物大脑cMap和研发精准靶向脑内各类细胞的工具箱【2】。

一、建立人脑全细胞图谱

研究人类的认知和行为需要对大脑内各细胞类型的比例、特征、信号转导等方面有全面和深入的了解，当然，现在的了解还远远不够。2014年，“大脑全细胞数据库联盟”（BRAIN Initiative Cell Census Consortium，简称BICCC）启动，致力于研发高通量高精度的研究工具，并以此为基础将大脑各细胞进行精准定义和分类【3】，并与2017年并入“大脑全细胞数据库网络”（BRAIN Initiative Cell Census Network，简称BICCN）（BICCN专栏之一 | 总论：大脑皮层运动神经元图谱景观以及数据库联盟BICCN）。随着单细胞测序技术的高速发展，基于整合了细胞的分子、形态学、生理学和解剖学等信息和特征进行细胞分类是BICCN的主要工作。来自3个大洲的数百位科学家参与了这项工作，并且对小鼠、狨和人类大脑的初级运动皮层的各细胞类型进行了精准分类【4】。在接下来的5年，这一计划进入第三阶段，也就是“大脑全细胞图谱网络”（BRAIN Initiative Cell Atlas Network，简称BICAN）。其中一项重要的工作是构建人类大脑由出生、发育、成熟到衰老的全细胞图谱，这项工作将为研究神经退行性疾病、精神疾病、成瘾等的发病机制提供有力支撑。与此同时，这项计划还考虑到人种、生活习惯等对于图谱的影响。综上所述，可以预见到是，这一计划完成之时，人们可以对大脑任一细胞具有精准和完备的认识。

二、构建哺乳动物大脑cMap

在纳米尺度绘制大脑细胞信号联系图谱（microconnectivity map，简称cMap）将为神经科学领域做出具有开创性的贡献。这项工作不仅有助于在生理和病理条件下定义不同的信号模块，识别行使功能的关键神经元，还有利于发现新的细胞类型。但是，目前的技术无论是在数据提取还是数据处理方面，都不足以匹配上述工作。小鼠大脑大约500立方毫米，而人类大脑是其一千倍之多，但是，目前电子显微镜只能做到1立方毫米这一尺度。“脑计划”和能源办公室的学者们发布备忘录（https://doi.org/10.2172/ 1812309），计划在第一个五年着力于研发高精度、大尺度的足以匹配大脑的影像学工具；而在接下来的五到十年绘制cMap。力求该计划在2023年完美收官。

三、研发精准靶向脑内各类细胞的工具箱

随着光遗传学、化学遗传学和基因编辑技术的发展革新，我们可以在一定程度上对大脑细胞基因组进行编辑，但这仅限于在蠕虫、果蝇、斑马鱼和小鼠等模式生物的生殖细胞水平。随着对哺乳动物大脑细胞本身和细胞间信号联系的逐步深入，我们需要研发出精准靶向脑内某类细胞的工具箱。比如，利用对腺病毒做特定修饰可以区分大脑神经细胞和非神经细胞，且可以通过小鼠血脑屏障【5】。进一步修饰增强子则有可能实现靶向特定细胞类型【6】。

现在是“脑计划”实施的第九年，并已取得了丰硕的研究成果。随着建立人脑全细胞图谱、构建哺乳动物大脑cMap和研发精准靶向脑内各类细胞的工具箱这三个项目的深入推进，学界有信心，可以带领神经科学领域进入新纪元。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.11.037

制版人：十一

参考文献

1. ACD BRAIN Initiative Working Group 2.0. (2019). The BRAIN Initiative 2.0: From Cells to Circuits, To- ward Cures (NIH BRAIN Initiative). https:// braininitiative.nih.gov/strategic-planning/ acd-working-groups/brain-initiative%C2% AE-20-cells-circuits-toward-cures.

2. Richardson, R.R., Crawford, D.C., Ngai, J., and Beckel-Mitchener, A.C. (2021). Advancing scienti- fic excellence through inclusivity in the NIH BRAIN Initiative. Neuron 109, 3361–3364.

3. Ecker, J.R., Geschwind, D.H., Kriegstein, A.R., Ngai, J., Osten, P., Polioudakis, D., Regev, A., Sestan, N., Wickersham, I.R., and Zeng, H. (2017). The BRAIN Initiative Cell Census Con- sortium: Lessons Learned toward Generating a Comprehensive Brain Cell Atlas. Neuron 96, 542–557.

4. BRAIN Initiative Cell Census Network (BICCN) (2021). A multimodal cell census and atlas of the mammalian primary motor cortex. Nature 598, 86–102.

5. Ravindra Kumar, S., Miles, T.F., Chen, X., Brown, D., Dobreva, T., Huang, Q., Ding, X., Luo, Y., Ei-narsson, P.H., Greenbaum, A., et al. (2020). Multi- plexed Cre-dependent selection yields systemic AAVs for targeting distinct brain cell types. Nat. Methods 17, 541–550.

6. Mich, J.K., Graybuck, L.T., Hess, E.E., Mahoney, J.T., Kojima, Y., Ding, Y., Somasundaram, S., Miller, J.A., Kalmbach, B.E., Radaelli, C., et al. (2021). Functional enhancer elements drive sub- class-selective expression from mouse to primate neocortex. Cell Rep. 34, 108754.