快速启动抗病毒治疗，Who and What ？

最小单片制剂比克恩丙诺片可快速启动，强效长期抑制病毒，安全性与耐受性均良好。

   

上期我们谈到快速启动抗反转录病毒治疗（Rapid ART）能为人类免疫缺陷病毒（HIV）感染者带来许多裨益（HIV感染者多方面获益！快速启动治疗竟能带来这么多好处！），如提高治疗率、依从性及病毒学抑制率，并降低病死率和病毒传播风险，对于妊娠期、急性感染期等特殊感染人群也同样安全有效。那么针对HIV感染者快速启动ART，目前国内外指南具体怎么说？又应该使用什么药物呢？本文细细梳理了以下内容，以飨读者。

权威认证：多项指南推荐基本所有HIV感染者快速启动ART

如今临床愈发重视早诊早治的理念，因为治疗的延迟可能会给感染者带来诸多危害，如加重免疫功能损害、增加机会性感染发生风险及死亡风险等^[1-3]，也会进一步给感染者及其家庭带来经济负担。

那么如何看准时机，快速采取治疗手段呢？让我们一起来看看国内外指南给出的建议~

▌2020 IAS-USA 指南：HIV确诊后尽快开始ART^[4]

国际抗病毒协会美国分会（IAS-USA）于2020年发布的《治疗和预防成人艾滋病病毒感染的抗反转录病毒药物：2020年IAS-USA建议》（简称2020 IAS-USA指南）推荐在HIV感染者准备好接受治疗后，一旦确诊便立即开始治疗（A，Ⅰa）。对于大多数机会性感染患者，则建议2周内尽快开始ART（A，Ⅰa）。而对于新诊断为癌症的感染者，同样建议立即开始ART，但同时也需要注意药物间相互作用（B，Ⅱa）。

▌2021 WHO指南：感染者7日内启动ART^[5]

此前已有两项大型随机研究结果均提示，CD4细胞计数高于500个/mm³时，感染者开始抗病毒治疗能显著降低死亡率和发病率^[6-7]。于是2017年起，世界卫生组织（WHO）就已建议所有HIV感染者诊断后7日内均开始接受ART，并于2021年7月再次更新发布了《关于HIV预防、检测、治疗、服务提供和监测的综合指南：公共卫生方法的建议》（简称2021 WHO指南）。

新版指南强调，无论CD4细胞水平高低及临床分期情况，患者一旦确诊HIV感染均应在7日内快速启动ART，尤其是成人、孕妇及哺乳期妇女、1岁以下婴儿。对于青少年、1-10岁儿童，若有条件也推荐启动。

此外，若HIV感染者合并结核，同样无论CD4细胞计数水平如何，WHO指南强烈推荐均在开始抗结核治疗的2周内尽快启动ART；若合并播散性组织胞浆菌感染，在未累及中枢神经系统且有条件时，也应尽快进行ART。

▌2021 DHHS指南：在诊断时或在确诊后不久即启动ART^[8]

无独有偶，同年美国卫生与人类服务部（DHHS）最新发布的《成人和青少年HIV感染者抗反转录病毒药物使用指南》（简称2021 DHHS指南）中也强调所有HIV感染者在诊断时（如有可能）或在确诊后不久即可启动ART（A，II），以增加抗反转录病毒药物的应用效果，减少病毒学抑制所需时间，提高近期诊断为HIV感染者的病毒学抑制率（A，Ⅱ）。若HIV新近感染者怀有宝宝，同样应尽快启动ART，以获得及时的治疗并预防垂直传播（A，Ⅰ）。

通常建议在启动ART前通过血液样本的耐药亚型检测结果指导用药（A，Ⅱ），但由于尽快启动ART获益更明显，也可启动治疗后再根据耐药检测结果进一步调整用药方案。

▌2021中国指南：一旦确诊HIV感染均建议立即开始治疗^[9]

除了国外层出不穷的指南，国内也于2021年出具了本土的指导准则——《中国艾滋病诊疗指南（2021年版）》，该指南接轨国际，明确提出：一旦确诊HIV感染，无论CD4⁺T淋巴细胞水平高低，感染者均应立即开始治疗，有条件的感染者可考虑快速启动ART或确诊当天启动ART。

存在妊娠、诊断为艾滋病、急性机会性感染、CD4⁺T淋巴细胞计数＜200/μL、HIV相关肾脏疾病、急性期感染、合并活动性乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）感染等情况的HIV感染者更应该加快启动ART。

快速启动ART毋庸置疑，用药又有何讲究？

“战略方向”有了，那么用何“对策”呢？

目前比克恩丙诺片、多替拉韦/拉米夫定等药物均可用于HIV治疗。而2020 IAS-USA指南、2021 DHHS指南等指导文件不仅给出了适用快速ART的HIV感染者人群，也基于以往诸多循证证据，推荐了比克恩丙诺片等具有强效、用量小及副作用小的药物作为快速启动ART的优选方案。

 

比克恩丙诺片是由强效骨干药物——恩曲他滨/丙酚替诺福韦与第三代整合酶抑制剂——比克替拉韦强强联合制成的三联单片制剂，可快速启动，强效长期抑制病毒，240周药物相关耐药发生率为0，不良反应少^[10-11]。此外，该药物还是最小单片制剂，可提升感染者治疗依从性，目前作为快速启动ART的优选方案广泛应用于临床。

   

随机、双盲、多中心、Ⅲ期试验——1489研究和1490研究分别筛选出了631名、657名参与者，并将参与者随机分配入治疗组。此两项研究旨在探讨比克恩丙诺片在初治成人HIV感染者中的疗效，主要终点也均为治疗第48周的病毒学抑制率。

最终，研究结果发现，比克恩丙诺片可以快速抑制病毒，使用后第4周，感染者HIV-1 RNA下降平均值近3log₁₀，第12周时，病毒学抑制率更是高达96.3%^[10-13]。

图1 与基线相比，使用比克恩丙诺片后第4周实现快速病毒学抑制

注：B/F/TAF，比克恩丙诺片

2022年反转录病毒和机会性感染会议（CROI）上，研究人员展示了1489研究和1490研究中HIV感染者长达5年的随访数据，其结果显示在240周时，仍有高达98%的感染者达到并维持HIV-1 RNA＜50c/mL^[14]。不仅如此，两项研究的最终耐药性分析中也均未出现因耐药导致治疗失败的病例，这进一步证明了比克恩丙诺片的长期有效性和耐受性。

此外，前瞻性、单臂多中心试验——FAST研究^[15]也纳入了112名晚期患者，并在获得任何实验室结果之前给予参与者比克恩丙诺片服用（快速启动治疗），其结果同样提示，HIV感染者确诊当日启动比克恩丙诺片，至24周，其病毒学抑制率可高达87.4%（符合方案分析）（95% CI 79.4-93.1）。

图2 启动比克恩丙诺片后第 24 周的病毒学结局

注：AE，不良事件

小结：

针对HIV感染者，多项指南早已推荐“发现即治疗”策略，然而其落地情况仍有待加强。由恩曲他滨/丙酚替诺福韦与比克替拉韦强强联合制成的三联单片制剂——比克恩丙诺片不仅可快速启动，强效长期抑制病毒，且不良反应少，由于其剂型优势还可提升治疗依从性，已被许多指南推荐作为快速启动ART的优选方案广泛应用于临床。如今随着越来越多相关研究数据的公布，也令人期待其今后能为HIV感染者带来更多获益。

参考文献：

[1]Jain V, Hartogensis W, Bacchetti P, et al. Antiretroviral therapy initiated within 6 months of HIV infection is associated with lower T-cell activation and smaller HIV reservoir size. J Infect Dis. 2013;208(8):1202-1211.

[2]Coelho LE, Cardoso SW, Amancio RT, et al. Predictors of opportunistic illnesses incidence in post combination antiretroviral therapy era in an urban cohort from Rio de Janeiro, Brazil. BMC Infect Dis. 2016;16:134. Published 2016 Mar 22. 

[3]Croxford S, Kitching A, Desai S, et al. Mortality and causes of death in people diagnosed with HIV in the era of highly active antiretroviral therapy compared with the general population: an analysis of a national observational cohort. Lancet Public Health. 2017;2(1):e35-e46.

[4]Saag MS, Gandhi RT, Hoy JF, et al. Antiretroviral Drugs for Treatment and Prevention of HIV Infection in Adults: 2020 Recommendations of the International Antiviral Society-USA Panel. JAMA. 2020;324(16):1651-1669.

[5]World Health Organization. Consolidated guidelines on HIV prevention, testing, treatment, service delivery and monitoring: recommendations for a public health approach［M］. Geneva：World Health Organization，2021.

[6]INSIGHT START Study Group, Lundgren JD, Babiker AG, et al. Initiation of Antiretroviral Therapy in Early Asymptomatic HIV Infection. N Engl J Med. 2015;373(9):795-807.

[7]TEMPRANO ANRS 12136 Study Group, Danel C, Moh R, et al. A Trial of Early Antiretrovirals and Isoniazid Preventive Therapy in Africa. N Engl J Med. 2015;373(9):808-822.

[8]The DHHS panel on antiretroviral guidelines for adults and adolescents-a working group of the Office of AIDS Research Advisory Council (OARAC). Guidelines for the use of antiretroviral agents in adults and adolescents with HIV [EB/OL]. (2019-12-18) [2021-08-06 ]. http://bccfe.ca/news/in-the-news/guidelines-use-antiretroviral-agents-adults-and-adolescents-with-hiv.

[9]中华医学会感染病学分会艾滋病丙型肝炎学组, 中国疾病预防控制中心, 李太生. 中国艾滋病诊疗指南(2021年版)[J]. 中国艾滋病性病, 2021, 27(11):20.

[10]Sax PE, Pozniak A, Montes ML, et al. Coformulated bictegravir, emtricitabine, and tenofovir alafenamide versus dolutegravir with emtricitabine and tenofovir alafenamide, for initial treatment of HIV-1 infection (GS-US-380-1490): a randomised, double-blind, multicentre, phase 3, non-inferiority trial. Lancet. 2017;390(10107):2073-2082.

[11]Podzamczer D, et al. AIDS 2018. Amsterdam, NL. Poster THPEB038

[12]Wohl DA, Yazdanpanah Y, Baumgarten A, et al. Bictegravir combined with emtricitabine and tenofovir alafenamide versus dolutegravir, abacavir, and lamivudine for initial treatment of HIV-1 infection: week 96 results from a randomised, double-blind, multicentre, phase 3, non-inferiority trial. Lancet HIV. 2019;6(6):e355-e363.

[13]Stellbrink HJ, Arribas JR, Stephens JL, et al. Co-formulated bictegravir, emtricitabine, and tenofovir alafenamide versus dolutegravir with emtricitabine and tenofovir alafenamide for initial treatment of HIV-1 infection: week 96 results from a randomised, double-blind, multicentre, phase 3, non-inferiority trial. Lancet HIV. 2019;6(6):e364-e372.

[14]https://investors.gilead.com/news-releases/news-release-details/biktarvyr-demonstrates-high-efficacy-and-durable-viral-0

[15]Bachelard A, et al. EACS 2021, Poster PE2/7