识别早期肺腺癌是否有侵袭性，新研究提供新方法和干预靶点

Integrative network analysis of early-stage lung adenocarcinoma identifies aurora kinase inhibition as interceptor of invasion and progression

作者：Seungyeul Yoo, Abhilasha Sinha, Dawei Yang, Nasser K. Altorki, Radhika Tandon, Wenhui Wang, Deebly Chavez, Eunjee Lee, Ayushi S. Patel, Takashi Sato, Ranran Kong, Bisen Ding, Eric E. Schadt, Hideo Watanabe, Pierre P. Massion, Alain C. Borczuk, Jun Zhu

Nature Communications

发表时间：2022/03/24

Here we focus on the molecular characterization of clinically significant histological subtypes of early-stage lung adenocarcinoma (esLUAD), which is the most common histological subtype of lung cancer. Within lung adenocarcinoma, histology is heterogeneous and associated with tumor invasion and diverse clinical outcomes. We present a gene signature distinguishing invasive and non-invasive tumors among esLUAD. Using the gene signatures, we estimate an Invasiveness Score that is strongly associated with survival of esLUAD patients in multiple independent cohorts and with the invasiveness phenotype in lung cancer cell lines. Regulatory network analysis identifies aurora kinase as one of master regulators of the gene signature and the perturbation of aurora kinases in vitro and in a murine model of invasive lung adenocarcinoma reduces tumor invasion. Our study reveals aurora kinases as a therapeutic target for treatment of early-stage invasive lung adenocarcinoma.

肺癌是世界上癌症发病率第二高的癌症，是癌症相关死亡的主要原因。根据癌症领域学术期刊发布的统计数据，估计2020年全球有210万新发肺癌病例，180万人死于肺癌。

令人欣慰的是，肺癌患者的生存率正在不断上升。以美国为例，过去的三十年里，肺癌患者五年存活率从12%上升到19%以上。这一增长得益于早期检测筛查计划的实施，以及肺癌分子分型、靶向疗法和免疫疗法的发展。

肺腺癌是肺癌的常见类型。而早期肺腺癌通常无法通过胸部CT扫描区分开侵袭性和非侵袭性。积极探索针对早期肺腺癌分子亚型的识别和治疗方法，有望改善患者预后。

2022年3月24日，来自美国纽约西奈山伊坎医学院的研究团队在《自然》旗下子刊Nature Communication发表长文，提出了一种根据基因特征区分侵袭性和非侵袭性早期肺腺癌（LUAD）的新方法，并且通过基因调控网络分析发现，极光激酶（aurora kinase）是干预早期侵袭性肺腺癌的一个靶点。

肺腺癌是肺癌的一种常见类型。而早期肺腺癌通常无法通过胸部CT扫描区分开侵袭性和非侵袭性。积极探索针对早期肺腺癌分子亚型的识别和治疗方法，有望改善患者预后。

基于早期肺腺癌样本RNA测序数据和已知的早期肿瘤侵袭相关特征基因，这项研究进行了聚类分析，在“侵袭组”和“非侵袭组”中找到了1332个差异表达基因。其中，526个基因在“侵袭组”表达上调，被称为“前侵袭（pro-invasive）特征基因”；796个基因在“非侵袭组”表达上调，被称为“惰性（indolence）特征基因”。

▲根据侵袭特征基因对53例早期肺腺癌样本进行侵袭性分层（图片来源：参考资料[1]）

利用公共数据库进行基因注释，研究者发现前侵袭特征基因富集在细胞周期、细胞分裂以及肿瘤侵袭转移功能相关的上皮间质转化、血管生产等通路，而惰性特征基因则富集于已分化细胞的活动如细胞外基质、组织发育等。本次分析得到的结果与其他已公开的类似数据重合度很高。在前期建立的小鼠模型中筛选出的基因集也与人源筛选的基因集非常相似。

为探究这些特征基因对肺腺癌侵袭程度、患者预后的预测效能，研究者利用侵袭特征基因构建了侵袭性评分（Invasive Score, IVS）并应用于7个独立的肺癌队列。结果显示，7个队列中，“侵入性”组的生存率均明显低于“惰性”组。此外，对细胞数据库CCLE中70种肺腺癌细胞系进行了IVS评分排序，结合表型实验分析，同样证实了这些特征基因对细胞系侵袭表型的预测能力。

▲基于IVS评分进行浸润程度分层的肺癌队列5年生存率（仅展示部分数据，图片来源：参考资料[1]）

通过生物信息学方法，研究人员确定了调控侵袭性特征基因的几个关键驱动网络。其中，AURKB是一个关键的驱动基因。该基因编码的蛋白是调控有丝分裂的重要激酶极光激酶B。研究者发现，极光激酶A和B蛋白在人肺腺癌中的表达与病理侵袭和生存相关，并且能调控肺腺癌细胞的迁移和侵袭表型。

▲调控侵袭性特征基因的关键驱动网络（图片来源：参考资料[1]）

基于这一发现，研究者尝试利用极光激酶抑制剂干预肺腺癌的生物学行为。细胞实验结果表明，极光激酶抑制剂AMG900可以降低肺癌细胞系中侵袭性特征基因的表达，破坏了AKT/mTOR和EMT信号通路。而在小鼠肺腺癌侵袭模型中，AMG900也能够阻断肿瘤的侵袭行为。

▲5种肺腺癌细胞系中极光激酶抑制剂AMG900和PF-03814735在指定药物浓度下对侵袭和迁移表型和伤口愈合能力的影响（图片来源：参考资料[1]）

“诊断和治疗早期肺腺癌的方法正在不断发展，这是一种建立在对肿瘤生物学和临床特征的理解上的进步。”本文通讯作者之一Charles A. Powell博士说， “我们与合作者使用新颖的网络方法来识别侵袭性特征，并识别可以阻断这些癌症进展的药物，这将有助于提高对这种癌症的认识并改善预后。”

当然，这些结论仍然需要进一步验证和临床试验。研究人员说，肿瘤的发展依赖于肿瘤细胞和周围细胞之间的相互作用，未来的研究应该探寻免疫细胞或周围肿瘤基质中的其他细胞对信号传导进行类似干预的机会。

参考资料：

[1] Yoo, S., Sinha, A., Yang, D. et al. Integrative network analysis of early-stage lung adenocarcinoma identifies aurora kinase inhibition as interceptor of invasion and progression. Nat Commun 13, 1592 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-29230-7

[2] Mount Sinai researchers develop novel method to identify and treat aggressive early-stage lung cancers. Retrieved Apr. 9, 2022 from https://www.eurekalert.org/news-releases/947647