胺碘酮肝毒性，究竟是怎么一回事？

我们知道，胺碘酮作为一种以 K 离子通道阻滞为主的多种离子通道阻滞剂，对各种快速心律失常都有较好的治疗效果，因此，在各种指南中都有它的身影。

胺碘酮规范应用专家建议

所以，胺碘酮在抗心律失常中有「万能药」的称号。

然而，「是药三分毒」，万能药胺碘酮也当然不例外。今天通过复习 1 例静注胺碘酮致急性肝衰的病例，提醒大家在处方静脉胺碘酮时能在脑海里再回忆一遍（笔者医院近 1 年已报道了 2 例该 ADR）。

一、病例

患者，71 岁。因「咳嗽、咳痰伴胸闷、喘息 10+天」就诊。既往乙肝表面抗原携带 40+年、慢性酒精中毒。

入院心电图检查示：1. 快速型心房颤动，心率 113 次/min。2. 频发室性早搏，短暂性室速。电解质、肝肾功能、凝血像正常。

静脉推注胺碘酮（150 mg+5% GS17 ml）后，予胺碘酮（1 mg/min）持续微量泵入，6 h 后减为 0.5 mg/min。但持续泵入 5 h 后心电监护提示心率 42-51 次/min，血压 110/68 mmHg，考虑胺碘酮所致，暂停输入胺碘酮。 

24 h 后生化检查示：丙氨酸转氨酶 1512 U/L，天冬氨酸转氨酶 815 U/L。

因用药前肝功能正常，排除其它原因，考虑为静脉胺碘酮造成的急性药物性肝损害。

给予保肝治疗后，肝功能逐步恢复正常。

二、肝损害的原因

静脉胺碘酮的急性肝毒性机理目前尚未明确，普遍认为是多种机制共同作用的结果。

1药物因素

1. 直接肝损害：

• 胺碘酮含苯并呋喃环，SPANIOL 等 ^[1] 发现苯并呋喃环可破坏肝线粒体氧化、电子传递过程。
  
  
• HOSTETLER 等 ^[2] 认为胺碘酮可抑制磷脂酶 A 而产生直接肝毒性。
  
  
• 胺碘酮在人体的主要代谢产物是去乙基胺碘酮，胺碘酮和/或去乙基胺碘酮可诱导肝线粒体应激、激活库普弗细胞释放炎症因子，导致肝损伤 ^[3]。
  
  
• MUDALEL 等 ^[4] 认为胺碘酮通过微小脂肪变性、氧化应激、线粒体损伤和组织磷脂损伤等机制导致肝损伤。

2. 助溶剂损害：

Rhodes 等 ^[5] 首次提出聚山梨醇酯 80 可能是静脉滴注胺碘酮引起急性肝损害的主要原因。

其导致肝细胞损害的可能机制是：

① 聚山梨醇酯 80 可以抑制 P 糖蛋白对胺碘酮的结合和运输，还可以通过抑制细胞色素氧化酶 P450（CYP450）同工酶 CYP3A4，从而抑制胺碘酮在体内的代谢。这样可以导致肝细胞中胺碘酮浓度的升高，因此可能会增加其肝毒性 ^[6]。

② 聚山梨醇酯 80 作为一种乳化剂，具有使膜液化的特性，可能会损害细胞的完整性，增加肝细胞的通透性 ^[7]。另外，它可以引起离体小鼠肝脏溶血反应和胆汁淤积。

③ 聚山梨醇酯 80 有降低血压的作用，对于比较敏感的患者，静脉推注或者输液泵持续给药都可能引起低血压，从而导致肝脏灌注受损 ^[8]。

另外，高浓度的聚山梨醇酯更容易导致肝损害的发生，说明书标示负荷剂量滴注时，需先将 3 mL 胺碘酮注射液配入 100 mL5% GS 滴注 10 min。

来源：用药助手 APP

但是我国 2008 年版《胺碘酮抗心律失常治疗应用指南》的「使用方法与剂量的建议」中仅提到胺碘酮的用量、操作方法和时间，并未建议溶媒的用量。

实际临床中由于考虑医嘱的可操作性和患者心功能等具体情况，大部分医师会将 150 mg 胺碘酮配入 20 mL 或 30 mL 5% GS 中，这与说明书标示的溶媒用量差别很大 ^[9]。

2机体因素 ^[10] 

1. 免疫因素：殷振华 ^[11] 等认为，对于某些特异质个体，药物分子可能作为一种半抗原与肝内特异性蛋白结合形成抗原，激发机体免疫应答而导致肝损害。

2. 年龄因素：老年人肝脏机能减退，肝酶活力减退，肝细胞对胺碘酮毒性效应更为敏感。

3疾病因素

1. 患肺部严重感染性疾病时，由于肺通气功能障碍可引起低氧血症，导致机体组织缺氧，从而引发肝损害 ^[10]。

2. 心力衰竭患者出现肝功能损害时，肝细胞对胺碘酮毒性效应的易感性增加也是可能的机制。

Tisdale 等 ^[12] 报道 44 例胺碘酮治疗后出现不良反应患者的患者，认为射血分数降低是出现肝脏不良反应的危险因素。在心功能减低、特别是重度心功能不全时，肝脏处于缺血缺氧状态，胺碘酮容易使肝细胞受到损害。

三、合理使用，记住 3 点就好

1. 正确掌握胺碘酮静脉使用导致的急性肝损害特点 ^[9]：

① 男性居多，男女比例近 2:1，男性肝毒性易感性更高；

② 心脏基础疾病以心力衰竭与各种心肌病最常见；

③ 起病急，在用药后 6 h 内即可发生；

④ 肝功能恶化发展迅速，常合并其他脏器功能衰竭；

⑤ 如仅表现为转氨酶升高，停药及常规肝脏辅助治疗后，肝功能恢复快。

⑥ 合并严重的凝血障碍、急性肾功能衰竭及多脏器功能障碍综合症时存在死亡风险，应给予积极对症支持治疗：

• 合并急性肾功能衰竭者，及早进行连续性血液净化，纠正水电解质及酸碱平衡紊乱，清除炎性介质及毒素，阻断全身炎症反应综合征甚至 MODS 的发生及发展；
• 合并凝血功能障碍甚至 DIC 时，除应积极治疗原发病，还应给予及早抗凝，监测血小板，必要时给予补充血小板。

2. 疾病状态增加了药物肝毒性的易感性。

对于高危患者，尤其是年龄＞60 岁，基础疾病多尤其是合并心功能，肾功能不全者，应严格静脉应用胺碘酮的适应症。

3. 控制好输液速度及浓度，24 h 内应注意监测肝功能。

一旦发生急性肝损害，立即停用静脉制剂，并避免再次应用，必要时应用口服制剂，但应严密监测肝功能。

实际上，合理使用胺碘酮注射液，较少出现急性肝衰的不良反应。大多数情况是，未使用说明书所标示的溶媒品种或用量而出现的，严格意义上应是用药差错，因此严格指征和正确使用溶媒及用量很重要。