​Science | 汪一凡等揭示癌症相关驱动基因在大脑衰老过程中的超突变

体细胞突变从受精开始就发生在人体细胞中，并且非常普遍，以至于一个人体内不可能有两个细胞具有完全相同的基因组。2022年7 月 28 日, Science在线发表了来自Mayo Clinic, Yale University 和Lieber Institute for Brain Development的联合研究，Brain Somatic Mosaicism Network的Taejeong Bae, Liana Fasching, 汪一凡和Joo Heon Shin通过应用高深度全基因组测序分析了 131 个死后人类大脑（44 个正常大脑、19 个患有图雷特综合征、9 个患有精神分裂症和 59 个患有自闭症谱系障碍）的体细胞突变，题为：Analysis of somatic mutations in 131 human brains reveals aging-associated hypermutability。研究人员在没有明显癌症病征的大脑中找到了癌症驱动基因的突变，这可能反映了神经胶质瘤癌前阶段。

他们发现，大约 6% 的大脑含有数百种体细胞突变，这比其他大脑中通常发现的多一到两个数量级。研究人员将观察到的突变负担升高称为超突变性（图1）。超突变大脑的比例随着年龄的增长而增加，并且与癌症驱动基因的破坏性突变有关。此外，一个大脑海马体中大约 15% 的细胞具有 7 号染色体三体性和 10 号染色体单体性，这种基因组改变通常在胶质母细胞瘤（一种快速生长且具有侵袭性的脑肿瘤）中发现。研究人员假设这样的大脑处于尚未确诊的癌前阶段，这可能会在以后的生活中表现为癌症。通过对单细胞基因组的分析，研究团队发现体细胞突变的克隆扩增细胞群，这与广泛采用的癌症发展模型所预测的完全一样。

图1: 131个人类大脑的高深度全基因组测序深度以及体细胞突变数目的概括。当排除具有> 101个突变（图中命名的样本）的超突变大脑时，来自不同机构的大脑包含的体细胞突变数目相当。

研究人员认为突变的克隆扩增细胞群可能来源于大脑中的神经胶质细胞、渗入大脑的造血细胞以及在发育过程中产生和迁移到大脑中的中间神经元。在不同的大脑中，细胞来源可能不一样。

论文还研究了可能导致所研究的精神疾病的体细胞突变（16 种突变）。他们发现这些突变可能会破坏自闭症患者大脑中 MEIS 蛋白与 DNA 的结合（图2）。MEIS 蛋白是发育中重要的转录因子，研究为 自闭症 的病因提供新的假设。此外，在约 5% 的大脑中发现了可能是起源于发育过程的拷贝数目变异 (CNVs)，但研究表明这些拷贝数目变异只是反映了基础变异率，而与所研究的精神类疾病没有显著联系。

图2: 来自类器官（上图）或胎儿大脑（下图）的增强子样元件范围内的体细胞突变破坏了转录因子结合位点计数，表明突变显著破坏了自闭症大脑中的转录因子结合位点。

总结来说，这项有助于更好地了解癌症的发生发展，癌前阶段的分析可以帮助临床早期诊断。

原文链接：

http://doi.org/10.1126/science.abm6222