PD-1/PD-L1抑制剂引起免疫相关性肺炎

免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor，ICI)是近几年免疫治疗中具有突出疗效的药物。ICI在阻断免疫检查点、增强肿瘤特异性免疫反应的同时，也可非特异性地激活免疫系统导致免疫稳态被破坏，引发免疫相关不良反应(immune-related adverse event，irAE)，可累及几乎所有器官系统，其中发生免疫相关性肺炎的比例≤10%，其发病率较低，然而一旦发生风险极高。与细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4抑制剂相比，接受程序性死亡蛋白-1/程序性死亡蛋白配体-1(programmed death-1/programmed death ligand-1，PD-1/PD-L1)治疗的患者更容易发生肺炎，且PD-1/PD-L1相关不良反应的毒性谱、发作时间、临床表现及预后等与传统细胞毒药物不同。现就PD-1/PD-L1抑制剂引起的免疫相关性肺炎的特点及处理原则作一综述，以期提高PD-1/PD-L1抑制剂在临床应用中的安全性。

免疫治疗这几年发展极其迅速，在几乎所有的常见肿瘤中都有相应临床试验，NCCN肿瘤治疗指南里也涵盖恶性黑色素瘤、难治性淋巴瘤、肺癌、膀胱癌、肝癌、结直肠癌、肾癌、胃癌等。随着免疫治疗药物在临床的广泛应用，免疫治疗相关毒性越来越多的得到临床医生的重视。今天重点讲一下免疫治疗的肺毒性。

最近病房收治一个间质性肺炎患者，这个患者系肺鳞癌局部晚期，之前在肿瘤科使用了四周期的免疫治疗，这次出现明显呼吸困难，CT提示间质性肺炎。根据病人用药史，并通过用药前后胸部CT片对比，大家一致认为是免疫相关性肺炎。

免疫相关性肺炎是一种罕见但有致命威胁的严重不良事件。一项Meta分析显示，PD1/PD-L1抑制剂致死的主要原因为免疫相关性肺炎，占比达到35%。在过去的临床研究数据中显示，接受PD1/PD-L1抑制剂治疗的患者肺炎发生率小于5%，3级以上肺炎的发生率是0-1.5%。但实际上，经过近几年的临床使用，发现现实中总体免疫治疗相关性肺炎发生率接近20%，72%的患者为1-2级。与单药PD1/PD-L1抑制剂相比，PD1/PD-L1抑制剂联合CTLA-4抑制剂治疗使各级不良事件发生率增加了3倍左右。与恶性黑色素瘤的患者相比，非小细胞肺癌、肾癌患者更容易发生免疫相关性肺炎。

哪些人群易患免疫相关肺炎？

1）肺癌患者，尤其是接受靶向联合免疫治疗的敏感基因突变阳性的非小细胞肺癌患者。2）有哮喘、慢阻肺基础疾病、肺纤维化患者；3）既往接受过胸部放疗的患者；4）用药期间存在肺部活动性感染的患者。5）CTLA-4和PD-1/PD-L1联合治疗者。

免疫相关性肺炎发生的时间一般在使用药物后的2.8个月左右，但联合治疗患者肺炎的发病时间较早。在非小细胞肺癌中，发生免疫相关性肺炎的起始时间要早于恶性黑色素瘤。免疫治疗相关性肺炎的症状主要表现在呼吸困难、咳嗽、发热、胸痛，严重者会因为缺氧快速恶化导致呼吸衰竭。气喘多见，发热不多见。有1/3的患者无任何症状，仅有影像学异常。CT上可表现为间质性肺炎，也可表现为多发磨玻璃结节影或斑片结节浸润影，两肺下叶为主。免疫相关性肺炎的CT表现和分子靶向药所致的弥漫肺炎不同。免疫相关性肺炎有时候难以与肺部感染、肿瘤淋巴管扩散、肺癌肺部进展相鉴别。

在治疗上，大部分免疫相关性肺炎需要激素和免疫制剂的治疗，严重者需要静脉注射免疫球蛋白，超过85%的患者可以通过停药和免疫制治疗得到缓解或治愈，但是有10-15%的患者使用激素之后得不到缓解。如果不能完全排除感染，需要经验性使用抗生素，行痰培养、血培养及药敏指导用药。

1.使用PD1/PDL1治疗时应紧密观察患者整体情况

　　免疫相关性肺炎的临床症状主要包括呼吸困难（53%）、咳嗽（35%）、发热（12%）或胸痛（7%），偶尔会发生缺氧且会快速恶化以致呼吸衰竭，但是约 1/3 患者无任何症状，仅有影像学异常（磨玻璃结节影或斑片结节浸润影）。出现以上情况患者应注意。一般上免疫性肺炎发生时间为PD1/PDL1治疗后15—31周之间。 

2.处理方法

免疫相关性肺炎按照症状严重程度及影像学检查，可以分为1-4级。1级肺炎应暂停免疫治疗，紧密观察。2级除了暂停免疫治疗外，还应加用泼尼松龙（1-2mg/kg/天）治疗。3-4级患者应永久停用免疫治疗，在使用泼尼松龙2mg/kg/天治疗同时，还应进行其他对症处理（肺通气等），若未缓解，可用英夫利昔单抗（TNF-α抑制剂）或吗替麦考酚（免疫抑制剂）治疗，或静脉注射免疫球蛋白。对于1-2级患者，在肺炎控制稳定后，可考虑重新启动免疫治疗，3-4级则建议永久停药。

3.免疫性肺炎高发人群

①接受 EGFR-TKI 联合 ICIs 治疗的驱动基因敏感突变阳性的非小细胞肺癌患者；

②先前存在慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）、肺纤维化等，或目前存在肺部活动性感染的患者；

③有自身免疫性疾病的患者。

以上患者宜慎用免疫治疗，使用时应密切观察。

4.PDL1单抗比PD1单抗出现免疫性肺炎的发横率更低

同是免疫治疗，PD1与PDL1单抗的作用机制却略有不同。PDL1单抗只定向阻断PDL1-PD1结合，保留巨噬细胞PD-L2的正常功能，避免ILD等副作用的发生。这项理论在临床试验中也得到了证实。因此，对于具有免疫不良反应相关危险因素的患者，使用PDL1单抗可能更安全一些。

一项META分析中，5千多例使用PD1/PDL1的非小细胞肺癌患者中，PD1单抗有更高发生免疫相关不良反应的趋势，16% VS 11%，P=0.07），间质性肺炎的发生率，使用PD1单抗的患者要高于PDL1单抗治疗，分别为4%vs2%（P=0.01）。