一名51岁男性因持续4周的咳嗽伴发热、寒战、疲劳和关节疼痛到其初级保健医师处就诊。该患者最初咳出的是带血的痰，之后变成干咳。症状出现后不久，患者到急诊就诊，医师为其开出阿奇霉素。1周后，另外一名医师为其开出克拉霉素，用于治疗持续存在的症状。患者的病情在接下来2周内未好转。患者自诉无鼻塞、咽喉痛、头痛、耳痛、呼吸困难、恶心、腹泻、排尿困难和皮疹。
咳嗽、发热、寒战、疲劳和关节痛是急性病毒性呼吸道感染的典型表现，但该患者的症状持续时间长，且无鼻漏或咽炎，因此不太可能是急性病毒性呼吸道感染。持续的发热和寒战提示由感染、癌症或自身免疫性疾病引起的炎症，有可能是结核、组织胞浆菌病或肺脓肿等慢性肺部感染，可并发阻塞性肺炎的肺癌也可引起这些症状。
患者病史包括焦虑症及左腿（4年前）和右腿（3年前）不明原因的深静脉血栓形成。两次深静脉血栓形成均采用短期抗凝治疗。患者的用药包括劳拉西泮（患者很少使用）和最近开出的抗生素。患者从不吸烟，但有酗酒史；他最后一次饮酒是在症状出现前数周。患者未使用非法药物。患者过去从事园林绿化工作，最近刚被解雇。患者父母均有肺癌病史。患者无凝血或出血疾病家族史。
在接受苯二氮䓬类药物治疗期间饮酒会增加误吸和肺脓肿的风险。园林绿化工作使患者面临各种肺部疾病的风险。化学物质（如杀虫剂）和有机化合物气溶胶可引起过敏性肺炎。园林绿化工作也使患者接触了可能感染肺部的土壤病原体（如诺卡菌或组织胞浆菌）。
患者并无已知可引起高凝状态的疾病，如癌症、骨髓增生性疾病或炎性肠病。患者可能患有并未确诊，但可能导致了静脉血栓形成和肺泡出血的自身免疫性疾病，如白塞病或抗磷脂抗体综合征。考虑到短暂的咯血和持续的关节痛，我会考虑其他自身免疫性疾病，如抗中性粒细胞胞质抗体（ANCA）相关性血管炎或系统性红斑狼疮。
体检时，患者体温为37.7℃，血压为121/65 mmHg，心率为88次/分，呼吸环境空气时，氧饱和度为99%。患者呈病态。无鼻窦压痛，咽部不发红，无颈部淋巴结肿大。患者吸气时明显咳嗽，但双肺听诊清。心音正常，无杂音。腹部无压痛。四肢未见水肿，并且未见皮疹。关节无发红、压痛或渗出。
白细胞计数为13,900/mm3，其中74%为多形核白细胞，11%为淋巴细胞，9%为单核细胞，5%为嗜酸性粒细胞，1%为嗜碱性粒细胞。血红蛋白水平为14.0 g/dL，血细胞比容为45%，血小板计数为490,000/mm3。基础代谢检查（包括肌酐水平，肌酐水平为1.0 mg/dL[88 μmol/L]）和肝脏生化检查结果正常。胸片显示右侧心膈角阴影，但无胸腔积液（图1）。医师安排胸部计算机断层扫描（CT），并开出7日用量的阿莫西林克拉维酸盐；计划2周后随访。由于缺乏交通工具，患者未按照之前的预约返回医院接受影像学检查，也未到门诊就诊。
图1. 胸片
右心膈角可见阴影。
胸片上的阴影可能是右肺中叶塌陷、浸润或肿瘤。孤立的阴影降低了鉴别诊断中自身免疫性疾病的可能性，因为此类疾病往往为多灶性。误吸后可出现右肺中叶浸润，并可导致肺脓肿。该患者仍有可能是肺癌，尤其是考虑到其家族史。患者无低氧血症、呼吸急促和啰音，因此增加了患肺外疾病的可能性，如心包囊肿、淋巴结肿大、纵隔感染或局限性心包积液。
1个月后，患者妻子将其送到急诊科，当时患者主诉严重无力、疲劳和频繁肌肉痉挛。患者仍有干咳和恶心。患者妻子提到患者似乎有意识错乱。体检时，患者体温为36.7℃，血压为160/77 mmHg，心率为75次/分，呼吸频率为16次/分，呼吸环境空气时，氧饱和度为97%。除了显得嗜睡、有右前胸壁轻微压痛及扑翼样震颤之外，患者的检查结果与之前的门诊检查结果无变化。
患者的意识错乱和嗜睡可能是脑病的表现，脑病可能是由中毒、代谢、结构或感染性疾病引起。肌肉痉挛（肌阵挛）常由药物、毒素或代谢异常引起。扑翼样震颤可能反映肝病、尿毒症或呼吸性脑病。
胸壁的局部压痛提示，胸片上的非特征性改变可能具有刺激性，甚至侵犯了胸壁。肺癌或肺部感染（如结核、放线菌病、脓胸或肺脓肿）可延伸至胸膜腔或胸壁。然而，咳嗽引起的肌肉骨骼疼痛是可能性最高的解释。
血清钠水平为132 mmol/L，钾为8.0 mmol/L，氯为98 mmol/L，碳酸氢盐为12 mmol/L，血尿素氮为176 mg/dL（63 mmol/L），肌酐为22.6 mg/dL（1998 μmol/L），葡萄糖为132 mg/dL（7.3 mmol/L），钙为8.7 mg/dL（2.2 mmol/L），磷为12.9 mg/dL（4.2 mmol/L）。血清白蛋白水平为2.1 g/dL；其他肝脏生化检查结果正常。白细胞计数为14,600/mm3，其中79%为中性粒细胞，5%为淋巴细胞，6%为单核细胞，7%为嗜酸性粒细胞，1%为嗜碱性粒细胞，2%为杆状核白细胞；血红蛋白为11.4 g/dL；血细胞比容为36.0%；血小板计数为458,000/mm3。虽然留置了导尿管，但患者无尿。
无尿是由重度肾内损伤或尿路完全梗阻引起。对于完全无尿的患者，我们无法通过尿液分析来确定是否有肾小球、肾小管、间质或血管性的肾损伤。适合通过肾脏超声检查来排除双侧输尿管梗阻；考虑到留置导尿管后仍然无尿，发生膀胱颈梗阻的可能性低。抗生素（特别是阿莫西林克拉维酸盐）可能导致急性间质性肾炎。中度嗜酸性粒细胞增多符合药物性肾损伤，但患者不太可能在抗生素用药未达到3周的情况下发生急性间质性肾炎。如果尿液分析中发现红细胞（特别是变形红细胞或红细胞管型），则患者可能发生了表现为咯血和肾小球肾炎的肺-肾综合征，如ANCA相关性血管炎或抗肾小球基底膜（抗GBM）病。同时发生的贫血和肾损伤应提示医师进行副蛋白血症检测，以排除多发性骨髓瘤。患者的尿毒症脑病和高钾血症是立即透析的适应证。
肌酸激酶水平为31 U/L（正常范围，30～240），促甲状腺素为3.5 mIU/L（正常范围，0.3～5.6），红细胞沉降率为75 mm/h，C反应蛋白为27.4 mg/dL（正常范围，0～7.5）。血清补体因子3为101 mg/dL（正常范围，70～156），补体因子4为81 mg/dL（正常范围，15～56）。人类免疫缺陷病毒抗体及乙型肝炎和丙型肝炎抗体检测结果均为阴性。胸部、腹部和盆腔CT平扫结果显示右侧有少量胸腔积液并伴有肺不张，但并无肺部肿块或淋巴结肿大。肾脏轻度水肿，无肾结石或肾盂积水，膀胱无尿潴留证据。患者住院接受血液透析和进一步检查。
由于患者无尿，无法进行尿液分析，肾损伤各项鉴别诊断的先后顺序仍然难以确定。肾缺血（如双肾有静脉血栓形成）可导致无尿。在无明确证据表明溶血的情况下，溶血性尿毒综合征和血栓性血小板减少性紫癜这两项诊断的可能性均很低。动脉粥样硬化栓塞可导致急性肾损伤，伴有嗜酸性粒细胞增多和补体因子水平变化，但患者近期未接受过动脉手术，未使用过抗凝剂，也并无已知的动脉粥样硬化。
咳嗽、胸片的初始异常、新的胸腔积液和胸膜痛提示，胸膜炎和肺炎是基础疾病的表现。CT上无实质阴影可能意味着胸片之前显示的细菌性或病毒性肺炎消退。胸腔积液可能反映感染性、自身免疫性或恶性疾病，然而体检和影像学检查均未显示癌症证据。
系统性红斑狼疮可累及胸膜和肾小球，而且高凝状态可能是其预兆，但当系统性红斑狼疮处于活动期时，通常伴有低补体血症。相反，ANCA相关性血管炎或抗GBM病患者的补体因子水平通常正常，而这两种疾病均有肺部和肾脏表现。
阐明患者肺部和肾脏疾病病因的最直接检查项目是肾活检。可指导治疗的辅助检查包括ANCA、抗核抗体、双链DNA抗体和抗GBM抗体检测。
抗核抗体检测结果为阴性。未检测出抗心磷脂抗体。抗链球菌溶血素O抗体滴度为76 IU/mL（正常范围，0～200）。血培养结果为无菌，经胸超声心动图正常。ANCA的间接免疫荧光检测结果为阳性，胞浆型，滴度超过1∶640（正常值，＜1∶20）。抗蛋白酶3抗体水平为39 U/mL（正常范围，0～3.5），未检测出髓过氧化物酶抗体。抗GBM抗体水平为207单位（正常范围，0～20）。
抗蛋白酶3和抗GBM抗体水平显著阳性提示双阳性自身免疫表型。ANCA相关性血管炎和抗GBM病均可引起快速进展的新月体性肾小球肾炎。致病性抗GBM抗体可累及肺泡基底膜，导致弥漫性肺泡出血；这些抗体预计不会引起局灶性肺炎或胸膜炎。ANCA相关性血管炎（如肉芽肿性多血管炎或显微镜下多血管炎）累及肺局部和胸膜的可能性更高。与通常不会引起全身症状的抗GBM病相比，不适、关节痛和广泛病变更符合ANCA相关性血管炎的特征。然而，患者并无上呼吸道疾病、哮喘或皮疹等ANCA相关性血管炎的其他表现。
许多抗GBM病的病例是特发性的，但之前的感染或化学暴露可能是诱因。此外，可能有混合表型，即两种致病抗体均介导肺-肾综合征。抗GBM病可能是这种混合表型中的主要疾病，而我们需要进行肾活检，并采集组织进行免疫荧光检查，从而证实抗GBM病。如果活检时发现大多数肾小球有坏死和新月体，则证明肾脏康复方面的预后不良。
患者开始接受大剂量甲泼尼龙静脉给药这一经验性治疗。对肾活检标本进行的光学显微镜检查（图2）发现重度肾小球炎。96%的肾小球显示有细胞性至早期纤维细胞性新月体或坏死。荧光显微镜检查显示IgG和补体沿肾小球基底膜呈明亮的线样免疫荧光染色，这是抗GBM病的特征性表现。少数微动脉有血栓性微血管病变，这是ANCA相关性疾病的典型表现。根据临床表现、抗体滴度升高和活检结果，患者被诊断为同时有ANCA和抗GBM抗体的肾小球肾炎（“双抗体阳性”肾小球肾炎）。患者开始口服环磷酰胺，之后接受利妥昔单抗治疗和血浆置换。患者于第15日出院回家，但仍需透析。
图2. 肾活检标本
图A（苏木精-伊红染色）显示的肾小球有节段性中性粒细胞性肾小球炎、纤维蛋白样坏死及纤维蛋白（箭头）和炎性细胞外渗至肾小囊腔（鲍曼腔），形成新月体。肾小球右侧可见红细胞管型。B图（银染色法）显示同一肾小球，突出显示肾小球基底膜（黑色箭头）和肾小囊（白色箭头）的破裂。图C（对IgG的直接免疫荧光染色）显示肾小球内的线样染色。图D（苏木精-伊红染色）显示3条微动脉（箭头），微动脉腔内有纤维蛋白、红细胞碎片和核破裂碎片。
大约1年后，患者的血管事件未复发，并且ANCA和抗GBM抗体水平不可测。患者每日接受霉酚酸治疗，并且仍需透析。
评论
快速进展性肾小球肾炎的典型特征是免疫介导的重度肾小球损伤。肾或肺活检及全面的血清学评估可指导诊断过程。肾活检组织的光学显微镜检查一般显示肾小球炎症、坏死和新月体形成。直接免疫荧光检查缩小了鉴别诊断的范围。点状或颗粒状是狼疮性肾炎等免疫沉积病程的证据。沿肾小球基底膜的抗体线样沉积是抗GBM的特征性表现。阴性或寡免疫型（抗体和补体不可测）与ANCA相关性血管炎综合征（肉芽肿性多血管炎、显微镜下多血管炎和嗜酸性肉芽肿性多血管炎）相关1。
抗GBM病是一种肺-肾疾病，常表现为肾小球肾炎和肺泡出血。该病是由自身抗体介导的肾小球和肺泡基底膜损伤引起。自身抗体是抗特定存在于肾小球和肺泡基底膜的Ⅳ型胶原蛋白α-3链的非胶原结构域12。肺部受累见于30%～60%的就诊患者，且在吸烟者中更为常见3，表现为咳嗽、咯血、呼吸困难、低氧血症，胸部影像学检查可见广泛的肺泡浸润。抗GBM病罕见，估计患病率低于每年每100万人中1例，患者通常有并无前驱症状的快速进展性肾小球肾炎。该病呈双峰分布；年轻成人患者（20～40岁）多为男性，典型表现为肺-肾综合征，而老年患者（≥60岁）多为女性，常表现为孤立的肾脏受累4。
确定ANCA相关性肺-肾疾病的方式为寡免疫型坏死性小血管炎伴ANCA检测中观察到胞浆或核周免疫荧光，或者在血清内检测出中性粒细胞蛋白髓过氧物酶或蛋白酶3的自身抗体5。胞质染色的ANCA约有90%为蛋白酶3 ANCA，核周染色的ANCA有90%为髓过氧化物酶ANCA 1。全身表现通常发生在肾脏或肺部受累之前，包括发热、不适、肌痛、关节痛、神经病变和器官功能障碍的其他症状。ANCA相关性血管炎通常发生于50～70岁的成人，每年的发病率估计为每年每100万人中10～20例6。
同时存在ANCA和抗GBM抗体的快速进展性肾小球肾炎被称为双抗体阳性肾小球肾炎7。在有抗GBM抗体的患者中，多达1/3同时有ANCA（通常为髓过氧化物酶ANCA）8,9。在最初表现为ANCA阳性的患者中，约有5%被检测出抗GBM抗体8。ANCA与抗GBM抗体之间不会发生反应，ANCA与Ⅳ型胶原之间也不会发生相互作用。双抗体阳性肾小球肾炎的一种可能机制是最初的ANCA相关性血管炎导致肾小球基底膜损伤，而暴露的基底膜抗原引起之后抗GBM抗体的产生10。
双抗体阳性肾小球肾炎患者具有抗GBM病和ANCA相关性血管炎的混合临床、预后和病理特征。这类患者常有ANCA相关性肾小球肾炎的肾外疾病表现，同时与抗GBM病患者相似，表现出暴发性肾功能障碍11。在双抗体阳性肾小球肾炎发病后12个月时，有26%～53%的患者不再依赖透析；肾脏的这一恢复程度与抗GBM病相似8,12。双抗体阳性肾小球肾炎的治疗与抗GBM病的治疗相同，通常包括大剂量糖皮质激素、环磷酰胺和血浆置换8,9,11,12。病例系列研究提示，对于最初依赖透析或肾活检表明大比例肾小球有新月体的患者，这些治疗不太可能改善肾功能，但肾脏以外的其他表现可能减轻。不同于抗GBM病，ANCA相关性血管炎有复发倾向。对双抗体阳性肾小球肾炎患者进行的长期随访表明，近半数患者在10年内复发，复发率与ANCA相关性血管炎患者相似12。因此，双抗体阳性肾小球肾炎患者应长期接受免疫抑制剂治疗，同时联用或不联用糖皮质激素。本文中的患者具有两种疾病的混合病理特征，包括抗GBM病典型的重度肾小球破坏和ANCA相关性血管炎的肾内血栓性微血管病变13。
该患者的初始症状（咳嗽、少量咯血、发热、寒战、关节痛和持续不适）是呼吸道感染的特征。经过两次急诊就诊后，患者到其初级保健医师处就诊为扩大鉴别诊断范围提供了机会。然而，轻度白细胞增多、胸片上的局灶性阴影和正常的血清肌酐水平并未高度提示肺-肾疾病或其他多系统疾病。如果在患者的任何一次早期就诊时进行了尿液分析，则可能发现血尿或管型，这可能促使医师针对肺-肾疾病进行血清学检查，并可能促使其更早采取预防肾衰竭的治疗措施。患者回到医院接受治疗时，其重度肾损伤促使医师立即进行血清学分析和肾活检。正如这个病例所显示的，在快速进展性肾小球肾炎背景下进行的全面血清学检查可能帮助我们做出双重诊断，同时面临双重麻烦。
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