病历陈述
Amulya Nagarur医师:一名64岁男性因呼吸困难、哮鸣、头痛、咳嗽和盗汗被送入本院急诊科。
此次就诊前大约6年,该患者在另一家医院经风湿病科医师诊断为纤维肌痛。就诊前2年,患者突发右侧腰部和臀部疼痛,合并右腿感觉减退、乏力。磁共振成像(MRI)显示L5~S1腰骶椎间盘突出,右侧椎间孔中重度狭窄。针刺肌电图显示右侧L5神经根病变。神经外科医师会诊建议理疗,并给予了2次糖皮质激素注射,症状得到改善。但是,2个月后肌电图显示右侧L5神经根病变持续活动,自上次检查以来没有得到改善。
此次就诊前大约1年半,该患者的风湿科医师报告患者出现持续性右足下垂和椎旁肌持续压痛。此外,基于逐渐出现的双手和腕部不适以及手部感觉异常诊断为腕管综合征。
就诊前大约5个月,患者自觉开始咳嗽,并咳稀薄黄色痰。接下来的一个月开始出现劳累性呼吸困难、胸闷及哮鸣。6周后(此次就诊前9周),患者在另一家医院由他的初级保健医师进行了检查。检查发现干啰音及哮鸣,其余未发现异常。实验室检查结果见表1。胸片结果正常。患者被诊断为支气管炎,并给予了沙丁胺醇吸入剂和阿奇霉素。由于考虑过敏性支气管炎,患者被转诊到变态反应科医师处。
表1. 实验室数据*
* ref表示另一家医院的参考范围。将尿素氮数值转换为mmol/L需乘以0.357。将肌酐数值转换为μmol/L需乘以88.4。将葡萄糖数值转换为mmol/L需乘以0.05551。将钙数值转换为mmol/L需乘以0.250。
† 参考值受许多变量的影响,包括患者人群和所用的实验室方法。麻省总医院使用的参考值范围是针对未妊娠,并且不存在能影响结果的身体状况的成人,因此可能并不适用于所有患者。
经过变态反应科医师评估,皮肤和真皮内试验未显示对花粉、霉菌(包括曲霉菌)和尘螨有反应。肺功能检查显示第1秒用力呼气量(FEV1)为2.51 L(预计值的77%),用力肺活量(FVC)为3.03 L(预计值的70%),FEV1与FVC比值为83%;这些结果提示限制性通气障碍。给予支气管扩张剂后没有改善;未进行醋甲胆碱(乙酰甲胆碱)激发试验。呼出气一氧化氮分数(FENO)为112 ppb(参考范围,<25 ppb)。给予了布地奈德-福莫特罗治疗。两周后,哮鸣和咳嗽症状消失。复查肺功能提示改善:FEV1为3.05 L(预计值的94%),FVC为3.55 L(预计值的82%),FEV1与FVC比值为86%。FENO下降至59 ppb。
此次就诊前10日,患者出现嗜睡、肌痛、寒战、头痛、食欲减退和盗汗。9日后,患者由于反复咳嗽、盗汗、肌痛和疲劳由初级保健医师进行了评估。体温37.8℃,心率105次/分,血压100/70 mmHg,呼吸室内空气时氧饱和度为98%。呼吸音粗糙。尿液分析显示镜下血尿;其他实验室检查结果见表1。考虑可能为莱姆病,医师经验性给予了多西环素治疗。
次日,患者来到本院急诊科进行进一步评估。他自诉双侧颞部头痛,有紧箍感,初期为间歇性,3日前发展为持续性。他也诉有颈部强直和畏光。他有发热,咀嚼时下颌肌痛,以及弥漫性疼痛,累及手、手指、脊柱、髋部和膝关节。他空腹服用1剂多西环素后出现恶心,呕吐1次;他总共服用了3剂多西环素,直至莱姆病血清学检验报告为阴性,之后停药。他没有体重减轻、视力改变或其他心脏、肺、关节、眼或神经症状。
患者接受过膝关节的骨关节炎手术,因肩袖肌腱病变接受过理疗和糖皮质激素注射,19岁时接受阑尾切除术。他患颈部骨关节炎、颈椎病、睡眠呼吸暂停和消化性溃疡。他既往结核菌素皮肤试验阴性。使用药物包括布地奈德-福莫特罗吸入剂。患者对阿司匹林过敏,引起喉部发紧。
患者和他的妻子一起居住,在医疗保健机构工作,在那里他会接触到患者。他在社交场合下饮酒;在大学时每周吸两包烟,此后有时吸雪茄。他1个月前曾去过佛罗里达州,之前8个月期间去过欧洲和加勒比地区;他没有动物和昆虫暴露史。他的父亲54岁时因2型糖尿病并发症去世;他的母亲患甲状腺功能减退症,83岁时死于急性白血病。他的一个姊妹患系统性红斑狼疮、硬皮病和桥本甲状腺炎。
查体时,他体温38.7℃,心率118次/分,血压133/74 mmHg,呼吸室内空气时氧饱和度为96%。他显得轻度不适。双侧瞳孔等大等圆,光反射灵敏。头皮和头部无压痛。颈项强直。双肺均可闻及吸气相湿啰音。手部轻度滑膜增厚,符合慢性关节炎所致改变。神经功能测试没有不对称性。其余检查结果正常。
凝血检查结果正常,IgE水平低于5 IU/mL(参考范围,0~100 IU/mL)。其他实验室检查结果见表1。
Florian J. Fintelmann医师:床旁胸片提示双肺清晰,扩张良好。进行了头颅计算机断层扫描(CT),未行增强扫描,结果提示慢性鼻窦炎,包括额窦、筛窦和上颌窦浑浊、壁增厚。
Nagarur医师:由于持续头痛、颈项强直,对患者进行了腰椎穿刺,取得了脑脊液(CSF)标本。脑脊液分析显示有核细胞数为1/mm3,蛋白质水平为30 mg/dL(参考范围,5~55 mg/dL)(未检测葡萄糖水平,未记录脑脊液初压)。脑脊液革兰染色未见多形核白细胞和微生物。患者被收住入院,并进行了诊断检查。
鉴别诊断
Kerri Palamara医师:在评估病史复杂且有多种异常的患者时,我会提出以下两个问题,以帮助建立用于构建鉴别诊断的概念框架:我从病史和以前的评估中已经知道了什么?我还需要知道什么?
我目前了解哪些情况
这名64岁男性表现为亚急性疾病突然恶化,亚急性疾病的典型表现是反复咳嗽和呼吸急促,以及双侧颞部头痛、颌跛行、肌痛和关节痛发作。他有哮鸣表现及鼻窦炎和变应性鼻炎病史。评估显示外周嗜酸性粒细胞绝对值增多,胸片正常,头颅CT显示慢性鼻窦炎征象,肺功能检查提示限制性通气障碍,FENO水平升高。
患者在症状渐重前被诊断为纤维肌痛。需要注意的是,纤维肌痛通常为误诊,或者是其他结缔组织疾病和自身免疫病的合并症1。在一项研究中,多达59%诊断为纤维肌痛的患者在转诊至风湿病科医师处后发现另外的风湿性疾病2。当做出纤维肌痛的诊断时,在诊断当时和之后都要考虑其他潜在的风湿性疾病,这一点很重要。
在梳理该病例的综合征和检查结果,从而构建鉴别诊断的过程中,我最感兴趣的是重点思考患者的嗜酸性粒细胞增多。我会考虑累及肺和引起全身性症状,并与嗜酸性粒细胞增多相关的疾病。
但是,在有双侧颞部头痛、颌跛行和全身症状的老年男性中,巨细胞性动脉炎(例如颞动脉炎)是“不可漏掉”的诊断。在巨细胞性动脉炎患者中,常见的实验室检查发现包括白细胞增多、血小板增多、正细胞性贫血、红细胞沉降率升高以及C反应蛋白和碱性磷酸酶水平升高3。该患者红细胞沉降率轻度异常,没有贫血和血小板增多,这些或许令人放心;此外,嗜酸性粒细胞增多很少发生于巨细胞性动脉炎患者。即便如此,如果未经治疗,巨细胞性动脉炎也可能导致失明和其他严重并发症。因此,在该病例中,避免过于关注嗜酸性粒细胞增多,并将巨细胞性动脉炎纳入鉴别诊断都是必须的。应该注意的是,5%~10%的活动性巨细胞性动脉炎患者红细胞沉降率正常4,活动性巨细胞性动脉炎的非典型表现包括干咳、全身症状和多发性单神经炎5。
嗜酸性粒细胞增多
在考虑外周血嗜酸性粒细胞计数升高的临床意义时,第一步是计算嗜酸性粒细胞的绝对计数。该患者嗜酸性粒细胞绝对计数为972/mm3,属轻度嗜酸性粒细胞增多(500/mm3~<1,500/mm3[中度嗜酸性粒细胞增多为1,500~5,000/mm3,重度为>5,000/mm3])6。下一步应考虑患者嗜酸性粒细胞增多为原发性(克隆性)、继发性(反应性)还是特发性嗜酸细胞增多综合征(典型特征为嗜酸性粒细胞计数>1,500/mm3并持续6个月以上,终末器官功能障碍证据,并且没有其他明确原因)7。该患者的综合征提示继发性嗜酸性粒细胞增多。外周血嗜酸性粒细胞计数未达到嗜酸细胞增多综合征的标准,但由于存在终末器官功能障碍的证据,因此在鉴别诊断中仍应考虑嗜酸性粒细胞性疾病。
嗜酸性粒细胞增多的鉴别诊断可分为六大类:感染性疾病、药物性、血液系统或肿瘤疾病、免疫失调、变态反应性疾病和其他病因,其中包括嗜酸细胞增多综合征(表2)6,7。对照表格并考虑患者的病史、症状和检查结果(特别是肺部受累),我考虑结核病、血液系统癌症的非典型表现、嗜酸性肉芽肿性多血管炎、IgG4相关疾病、变应性鼻炎、哮喘、变应性支气管肺曲霉菌病、结节病、结缔组织疾病和嗜酸细胞增多综合征。窦肺和全身症状促使我们考虑与抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)相关的血管炎8。
表2. 嗜酸性粒细胞增多的鉴别诊断
哮喘和变应性鼻炎可以解释患者的肺部症状和对糖皮质激素吸入剂的初始反应,但不大可能解释他的全身症状。虽然患者在医疗保健机构工作,但几乎没有其他明显结核病危险因素,并且之前结核菌素皮肤试验为阴性;但无论如何,排除结核病是很重要的,尤其是由于表格内许多可能的诊断治疗方案将包括大剂量糖皮质激素或免疫调节疗法。
尽管使用了足量的糖皮质激素吸入剂治疗,但肺功能测试中FENO水平升高提示存在嗜酸性粒细胞性气道炎症。这一发现将鉴别诊断的范围缩小至几个可能的病因。其中包括变应原的持续高水平暴露、活动性哮喘使用糖皮质激素吸入剂欠佳(依从性不佳或吸入技术不当)或糖皮质激素剂量不足,或者更不典型的情况,如糖皮质激素耐药性哮喘、嗜酸性肉芽肿性多血管炎或其他原发性或继发性肺嗜酸性粒细胞性疾病9。
肺嗜酸性粒细胞性疾病
骨髓增生性疾病(例如系统性肥大细胞增多症、急性白血病、慢性髓样白血病和慢性嗜酸细胞性白血病)、肺癌和T细胞淋巴瘤等一些血液系统疾病或癌症可能出现相关肺部症状。该患者白细胞计数升高和亚急性全身症状的突然恶化让人怀疑癌症;然而,该患者没有明显的实体瘤和其他实验室异常,并且表现为成年起病的气道疾病与鼻窦炎,因此使得这些诊断都不大可能。在罕见的情况下,轻链(AL)淀粉样变形可以有类似巨细胞性动脉炎的症状,但不大可能出现外周嗜酸性粒细胞增多10。
需要考虑嗜酸细胞增多综合征、慢性嗜酸性粒细胞性肺炎、嗜酸性肉芽肿性多血管炎与变应性支气管肺曲霉菌病,尤其是因为该患者有窦肺症状。但是,只有嗜酸性肉芽肿性多血管炎才可能胸片正常并且没有其他主要器官受累11,12。尽管IgG4相关疾病并不是一种肺部嗜酸性粒细胞性疾病,但可以有类似血管炎(尤其是嗜酸性肉芽肿性多血管炎)的表现,并且IgG4相关疾病的患者可能存在哮喘、慢性鼻窦炎和外周嗜酸粒细胞增多13,14。IgG4相关疾病患者可能有各种不同的肺部影像学表现,因此我们应该将此诊断加入我们的列表。
嗜酸性肉芽肿性多血管炎
该患者是否是嗜酸性肉芽肿性多血管炎?该病一般发生于40岁以上的男性,有成年起病的哮喘、过敏症状(如鼻炎、慢性鼻窦炎或鼻息肉)、神经病变和肺部症状12。部分患者有肾或皮肤受累,这使得诊断过程中难以与以下两种疾病进行鉴别:肉芽肿性多血管炎和显微镜下多血管炎8。三种疾病都会出现胸部症状和表现,但嗜酸性肉芽肿性多血管炎患者有超过30%累及肺11。约40%的嗜酸性肉芽肿性多血管炎患者ANCA检测阳性,一般为髓过氧化物酶型ANCA。许多嗜酸性肉芽肿性多血管炎患者IgG4水平升高,这也可见于IgG4相关疾病;鉴别这两种疾病的最好方法是通过受累器官活检,例如肺或受累神经15,16。
嗜酸性肉芽肿性多血管炎患者常处于三个特征性阶段之一:过敏阶段(发病前常持续数月至数年)、嗜酸性粒细胞阶段、血管炎阶段。该患者可能处于血管炎阶段,因为他有肌痛、关节痛、寒战、盗汗和疲劳的症状12。嗜酸性肉芽肿性多血管炎是少数几种与巨细胞性动脉炎表现类似的疾病之一,这也许可以解释该患者的部分症状。有人可能思考为什么该患者的嗜酸性粒细胞计数没有典型嗜酸性肉芽肿性多血管炎患者那么高(>1,500/mm3)。对此可能的解释包括最近使用了糖皮质激素吸入剂、潜在的脊髓发育不良使免疫反应受损,以及在嗜酸性粒细胞水平达顶峰之前进行了实验室检测。
美国风湿病学会(ACR)定义了嗜酸性肉芽肿性多血管炎的六项分类标准;并在2012年提出了附加标准,作为国际教堂山共识会议修订版血管炎命名(Revised International Chapel Hill Consensus Conference Nomenclature of Vasculitides)的一部分(表3)17,18。当符合四项或四项以上ACR标准时,诊断嗜酸性肉芽肿性多血管炎的敏感性为85%,特异性为99.7%12。据我们目前掌握的情况,该患者有鼻旁窦异常、符合哮喘的表现以及可能通过腰骶椎间盘疾病解释的神经病变。尽管他有嗜酸性粒细胞增多,但并未达到ACR关于嗜酸性粒细胞计数的标准,即达到白细胞总数的10%以上。我们不了解进一步的影像学检查或者活检是否能显示肺部浸润或血管外嗜酸性粒细胞浸润。
表3. 嗜酸性肉芽肿性多血管炎分类标准*
* 数据来自Perez Alamino等13和Jennette17的论文。
我还需要了解哪些情况
尽管该患者先前胸片正常,但我推测如果进行了胸部CT扫描,我们将会看到与典型嗜酸性肉芽肿性多血管炎相符的肺部浸润。而根据现有的资料,我们仍不能完全排除IgG4相关疾病。
尽管我的初步诊断是嗜酸性肉芽肿性多血管炎,但我仍要排除结核病、IgG4相关疾病和巨细胞性动脉炎。因此,我会进行ANCA检测、胸部CT扫描、颞动脉活检以评估巨细胞性动脉炎,以及痰或肺泡灌洗液分枝杆菌涂片及培养以评估结核病。我可能会考虑进行肺活检以排除IgG4相关疾病(因为IgG4水平升高可以见于嗜酸性肉芽肿性多血管炎患者),以及进一步评估嗜酸性肉芽肿性多血管炎的可能性。确诊ANCA相关血管炎(包括嗜酸性肉芽肿性多血管炎)的标准检查是受累器官活检。
David M. Dudzinski医师(内科):Nagarur医师,当你评估这位患者时,你的临床印象如何?
Nagarur医师:我们对患者最近的气道疾病诊断、颌跛行以及全身症状感到震惊。虽然我们不能排除巨细胞性动脉炎,但基于他的嗜酸性粒细胞增多,我们提出一个统一的诊断:嗜酸性肉芽肿性多血管炎。为了确诊,我们进行了血液ANCA检测、胸部CT和颞动脉活检。
临床诊断
嗜酸性肉芽肿性多血管炎。
Kerri Palamara医师的诊断
嗜酸性肉芽肿性多血管炎。
进一步的影像学检查
Fintelmann医师:患者入院后很快进行了胸部CT扫描,显示支气管壁增厚、主要在支气管周分布的磨玻璃影和肺底胸膜下斑片影(图1)。没有发现胸腔积液。磨玻璃影的鉴别诊断很广泛,包括常见疾病,如肺水肿、感染、癌症和出血19。该患者同时出现支气管壁增厚、磨玻璃影和斑片影,这些支持嗜酸性肉芽肿性多血管炎的推定诊断。磨玻璃影和实变是嗜酸性肉芽肿性多血管炎最常见的异常CT表现;高达90%的病例会出现20,21。
图1. 胸部增强CT扫描
在隆突水平(图A)和肺底(图B)获得的轴向图像显示支气管壁增厚、主要在支气管周分布的磨玻璃影(图A,箭形)和胸膜下斑片影(图B,箭形)。
病理讨论
Frank B. Cortazar医师:该患者有诊断价值的关键发现是髓过氧化物酶型ANCA。ANCA的检测结合了两种不同的检测方法:间接免疫荧光检测和酶联免疫吸附试验(ELISA)。将该患者的血标本使用乙醇将中性粒细胞固定并孵育,然后进行间接免疫荧光检测,结果显示明亮的核周染色模式(图2)。在ANCA相关血管炎病例中,核周染色模式通常提示存在抗髓过氧化物酶自身抗体。但是,单纯间接免疫荧光检测对于确定ANCA达不到足够高的特异性。很难区分ANCA引起的核周染色模式和抗核抗体引起的染色模式。此外,包括乳铁蛋白、人白细胞弹性蛋白酶和组织蛋白酶G在内的多种蛋白质分布在中性粒细胞的嗜天青颗粒内,针对这些蛋白质的抗体可引起核周染色模式22。只有针对髓过氧化物酶或者蛋白酶3的特异性ANCA才与血管炎相关。本病例中,ELISA检测的滴度为666 U(参考范围,<2.8 U),证实存在髓过氧化物酶型ANCA。
图2. 血标本
用乙醇将中性粒细胞固定并孵育,之后进行间接免疫荧光检测,评估是否有抗中性粒细胞胞质抗体。结果观察到核周染色模式,这通常提示抗髓过氧化物酶自身抗体的存在。
在有血管炎临床特征的患者中,髓过氧化物酶或蛋白酶3特异性ANCA对诊断ANCA相关血管炎有较高的阳性预测值,这些疾病包括肉芽肿性多血管炎、显微镜下多血管炎、肾局限性血管炎和嗜酸性肉芽肿性多血管炎23。ANCA相关血管炎的特征是主要累及小血管的寡免疫坏死性炎症。明显的嗜酸性粒细胞增多和哮喘是嗜酸性肉芽肿性多血管炎区别于其他ANCA相关血管炎的临床特征17。患者存在反应性气道疾病、嗜酸性粒细胞绝对值增多、关节炎和全身症状,再加上髓过氧化物酶型ANCA,这些强烈提示嗜酸性肉芽肿性多血管炎的诊断。
尽管大多数肉芽肿性血管炎或显微镜下多血管炎患者ANCA阳性,但大约只有40%的嗜酸性肉芽肿性多血管炎患者ANCA阳性15,16。而ANCA阳性和ANCA阴性的嗜酸性肉芽肿性多血管炎患者的临床表现也有不同。例如,ANCA阳性嗜酸性肉芽肿性多血管炎患者比ANCA阴性者更可能出现肾小球肾炎、肺出血和多发性单神经炎24。
Nagarur医师:患者住院期间嗜酸性粒细胞计数的顶峰为4,490/mm3。双侧颞动脉活检未发现血管炎表现。患者诱导痰和分枝杆菌干扰素-γ释放试验均为阴性,故结核病可能性不大,在此基础上开始了抗炎治疗。
治疗策略讨论
Minna J. Kohler医师:嗜酸性肉芽肿性多血管炎的主要治疗方法仍然是糖皮质激素全身用药。对于症状严重或多器官受累病例,可以考虑静脉糖皮质激素冲击治疗3日。大多数嗜酸性肉芽肿性多血管炎患者单用糖皮质激素能得到缓解25,26。
本病例中,给予该患者的初始治疗为口服泼尼松每日60 mg,并且起效很快;除了颌跛行以外的全部症状均缓解,嗜酸性粒细胞计数也降至270/mm3。3日内,腿部近端出现新的肌无力;虽然发病时间非常早,但仍考虑糖皮质激素相关肌病。当泼尼松逐渐减量至每日40 mg时,前期嗜酸性肉芽肿性多血管炎的症状再次爆发,嗜酸性粒细胞计数增加至7,030/mm3。
对严重或多器官受累的嗜酸性肉芽肿性多血管炎,可以使用包括环磷酰胺和利妥昔单抗在内的免疫抑制剂治疗。利妥昔单抗是一种直接针对B细胞的抗CD20单克隆抗体,由美国食品药品监督管理局批准治疗肉芽肿性多血管炎和显微镜下多血管炎;病例报告和病例系列显示,该药物可改善难治性或复发性嗜酸性肉芽肿性多血管炎27-30。专家共识认为ANCA阳性的嗜酸性肉芽肿性多血管炎患者往往比ANCA阴性患者对治疗有更好的反应。本患者使用了利妥昔单抗,症状得到改善,嗜酸性粒细胞计数降至20/mm3。
嗜酸性肉芽肿性多血管炎的维持疗法或减少糖皮质激素用量的疗法包括硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、来氟米特和吗替麦考酚酯,并同时治疗哮喘。美泊利单抗(mepoiizumab,一种抗白介素-5单克隆抗体)可能是未来的一个治疗选择31。
Nagarur医师:不幸的是,该患者在接受利妥昔单抗治疗后6周内出现顽固性疲劳及程度不等的双足底和双臂感觉减退,嗜酸性粒细胞计数1,150~2,070/mm3,因此再次住院3次。给予了甲基泼尼松龙(静脉注射500 mg,3日)和利妥昔单抗治疗,症状改善。由神经专科医师对这种感觉性多神经病变进行了评估,结果显示肌力对称,足底轻触觉和针刺感觉降低。肌电图和神经传导检查显示尺神经病变(由已知的腕管综合征造成)和双侧腓神经异常(先前的腰神经根病变可能构成混杂因素,但该情况也可见于血管炎神经病变)。可能出现的血管炎性神经病变和糖皮质激素诱导的高血糖促使医师给患者口服环磷酰胺,以减少糖皮质激素用量。医师进行了超声心动图和心脏MRI检查,评估心肌是否受累,结果未见明显异常。
对外周血进行了分子评估,以进一步阐明患者嗜酸性粒细胞增多的潜在病因,结果提示DNMT3A和CUX1突变。外周血荧光原位杂交检测FIP1L1-PDGFRA突变,结果为阴性。肿瘤科会诊医师查看了外周血涂片,未发现嗜酸性粒细胞发育不良或不成熟嗜酸性粒细胞,也未发现提示潜在骨髓病变的原始细胞。流式细胞检测为阴性。鉴于这些结果以及使用免疫抑制剂后嗜酸性粒细胞增多得到控制,故未进行骨髓活检。
该医院血管炎专科医师对该患者进行持续密切随访。首次就诊后11个月,ANCA滴度为23 U。
Dudzinski医师:检测出的这两个突变有什么意义,是否可能提示患潜在血液系统癌症的风险?
Andrew Brunner医师(血液肿瘤科):这两个突变可以偶然出现,并随年龄增长发生率增加;这些突变和其他体细胞突变在70~80岁人群中的检出率可达10%。单纯突变对潜在癌症没有诊断意义,但在其他血细胞计数正常的患者中,这些突变与意义不明的克隆性造血(CHIP)最相符,并与血液系统癌症风险增加相关32。
最终诊断
嗜酸性肉芽肿性多血管炎。
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