狂犬病疫苗是用于暴露前或暴露后预防狂犬病的特殊药物，且暴露后处置是暴露后预防狂犬病的唯一有效手段。
一、概述
狂犬病（Rabies）是由狂犬病病毒（Rabies virus）感染引起的一种动物源性传染病。狂犬病易感动物主要包括犬科、猫科及翼手目动物，禽类、鱼类、昆虫、蜥蛎、龟和蛇等不感染和传播狂犬病病毒。狂犬病病毒主要通过破损的皮肤或粘膜侵入人体。狂犬病在临床上可表现为狂躁型或麻痹型。由犬传播的狂犬病一般表现为狂躁型，而吸血蝙蝠传播的狂犬病一般表现为麻痹型。狂躁型患者以意识模糊、恐惧痉挛，以及自主神经功能障碍（如瞳孔散大和唾液分泌过多等）为主要特点。麻痹型患者意识清楚，但有与吉兰-巴雷综合征（Guillain-Barre Syndrome，GBS）相似的神经病变症状。如无重症监护，病人会在出现神经系统症状后 1-5 天内死亡。 人间狂犬病潜伏期从 5 天至数年（通常 2-3 个月，极少超过 1 年），潜伏期长短与病毒的毒力、侵入部位的神经分布等因素相关。病毒数量越多、毒力越强、侵入部位神经越丰富、越靠近中枢神经系统，潜伏期就越短 。
二、我国狂犬病流行病学特征
研究显示，2007-2018年，我国狂犬病发病呈下降趋势，由2007年3300例降低为2018年422例，年均递减率为7%。疫情波及范围显著缩小，病例主要集中在我国中部和南部地区，呈现低发县区广泛分布、高发县区相对集中态势。病例年龄呈双峰型分布，儿童和青壮年比例下降，老年比例上升。病例以男性务农人群为主且比例上升。
三、狂犬疫苗免疫原理
狂犬病病毒 RNA 编码核蛋白（N）、M1、M2、病毒包膜糖蛋白（G）和 L 五种蛋白，其中 G 蛋白是狂犬病病毒最主要的抗原，可有效刺激特异性辅助性 T 细胞（helper T, Th）和细胞毒性 T 细胞（Cytotoxic lymphocyte, CTL）增生，并诱导机体产生特异性抗体。G 蛋白特异性抗体是狂犬病疫苗最重要的保护性抗体，免疫效果主要依赖其抗原表位、结构、蛋白折叠及糖基化等。 机体在接种狂犬病疫苗约 7 天左右产生 IgM（Immunoglobulin M）抗体，在约 14 天后产生 IgG（Immunoglobulin G）抗体并迅速升高。IgM 和 IgG 抗体均具有中和病毒的能力，有些中和抗体能进入感染狂犬病病毒的神经细胞内抑制病毒复制。CTL 的高峰出现在免疫后 12 天，可清除中枢神经系统内的狂犬病病毒，Th 细胞可增强抗核蛋白和糖蛋白抗体，也能增加保护效果。
狂犬病病毒核蛋白序列高度保守，氨基酸同源性达78%至 93%。截止2016年，遗传谱系 I 的狂犬病病毒是引起人狂犬病的最常见的病毒型别，也是应用于狂犬病疫苗生产的唯一病毒种类。
四、狂犬疫苗发展历史
1882 年，法国人路易·巴斯德先生首次成功发明了人用狂犬病疫苗，之后经历了早期的动物神经组织疫苗、禽胚疫苗、细胞培养的粗制疫苗，发展到21世纪技术日趋完善的原代地鼠肾细胞、鸡胚细胞、人二倍体细胞和 Vero 细胞培养的纯化疫苗。 人二倍体细胞疫苗（Human Diploid Cell Rabies Vaccine, HDCV）为美国 Wistar 研究所首创，随后法国 Merieux 研究所 1974 年获得生产许可。该疫苗接种后不良反应发生率低、症状轻，免疫效果好。但是人二倍体细胞增殖慢，病毒产量低，疫苗成本高，价格贵，尚不能得到广泛应用。
纯化Vero细胞狂犬病疫苗由法国Merieux研究所于1985年获得生产许可，人体观察不良反应轻、效果好，与人二倍体细胞疫苗有着同样的安全性和效力。而且由于培养的狂犬病病毒滴度高、疫苗产量大、价格低，在世界范围得到了广泛的应用。
纯化鸡胚细胞疫苗和原代地鼠肾细胞疫苗根据不同厂家的临床观察，其不良反应较轻微，免疫效果、安全性和有效性均较好。
五、我国狂犬疫苗的种类
截至2016年，我国批准上市应用的人用狂犬疫苗种类包括：Vero细胞纯化疫苗、地鼠肾原代细胞纯化疫苗、HDCV、原代鸡胚细胞纯化疫苗。
截至2022年5月5日，我国批准上市的国产及进口人用狂犬病疫苗种类如表1
表1 我国批准上市人用狂犬疫苗
序号
批准文号
产品名称
生产单位
1
国药准字S20060076
人用狂犬病疫苗（Vero细胞）
吉林惠康生物药业有限公司
2
国药准字S20160006
冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞）
长春卓谊生物股份有限公司
3
国药准字S19990064
人用狂犬病疫苗（地鼠肾细胞）
吉林亚泰生物药业股份有限公司
4
国药准字S20000057
人用狂犬病疫苗（地鼠肾细胞）
兰州生物制品研究所有限责任公司
5
国药准字S20210014
冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞）
长春生物制品研究所有限责任公司
6
国药准字S20000004
人用狂犬病疫苗（地鼠肾细胞）
中科生物制药股份有限公司
7
国药准字S20160003
人用狂犬病疫苗（Vero细胞）
大连雅立峰生物制药有限公司
8
国药准字S20040025
人用狂犬病疫苗（Vero细胞）
武汉生物制品研究所有限责任公司
9
国药准字S20083040
冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞）
广州诺诚生物制品股份有限公司
10
国药准字S20210026
冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞）
山东亦度生物技术有限公司
11
国药准字S20043089
人用狂犬病疫苗（Vero细胞）
辽宁成大生物股份有限公司
12
国药准字S20053100
冻干人用狂犬病疫苗（地鼠肾细胞）
兰州生物制品研究所有限责任公司
13
国药准字S20050105
冻干人用狂犬病疫苗（地鼠肾细胞）
兰州生物制品研究所有限责任公司
14
国药准字S20120007
冻干人用狂犬病疫苗（人二倍体细胞）
成都康华生物制品股份有限公司
15
国药准字S20073014
冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞）
宁波荣安生物药业有限公司
16
国药准字S20000044
人用狂犬病疫苗（地鼠肾细胞）
河南远大生物制药有限公司
17
国药准字S20040044
冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞）
辽宁依生生物制药有限公司
18
国药准字S20063041
人用狂犬病疫苗（地鼠肾细胞）
艾美诚信生物制药有限公司
19
国药准字S20043090
冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞）
辽宁成大生物股份有限公司
1. 所有持续、频繁暴露于RABV危险环境下的个体均推荐进行暴露前预防性狂犬病疫苗接种，如接触RABV的实验室工作人员、可能涉及任何狂犬病患者管理的医护人员、狂犬病患者的密切接触者、兽医、动物驯养师以及经常接触动物的农学院学生等。此外，建议到高危地区旅游的游客、居住在狂犬病流行地区的儿童或到狂犬病高发地区旅游的儿童进行暴露前免疫。
第0天、第7天和第21天（或第28天）分别接种1剂，共接种3剂。
肌肉注射。2岁及以上儿童和成年人于上臂三角肌注射；2岁以下儿童于大腿前外侧肌注射。禁止在臀部肌肉注射。每剂0.5ml或1.0ml（具体参照产品规格或产品说明书）。 3. 加强免疫程序
因职业原因存在持续、频繁或较高狂犬病病毒暴露风险者（如接触RABV的实验室工作人员和兽医）。
接触RABV的实验室人员每6个月检测一次血清中和抗体水平；兽医、动物疾控部门等每2年监测一次血清中和抗体水平。当血清中和抗体水平<0.5IU/ml时需加强接种1剂。
肌肉注射。2岁及以上儿童和成年人于上臂三角肌注射；2岁以下儿童于大腿前外侧肌注射。禁止在臀部肌肉注射。每剂0.5ml或1.0ml（具体参照产品规格或产品说明书）。
4）使用禁忌
对疫苗中任何成分曾有严重过敏史者应视为接种同种疫苗的禁忌症。对一种品牌疫苗过敏者，可更换另一种品牌疫苗继续原有免疫程序。
妊娠、患急性发热性疾病、急性疾病、慢性疾病活动期、使用类固醇和免疫抑制剂者可酌情推迟暴露前免疫。 免疫缺陷者不建议进行暴露前免疫，如处在狂犬病高暴露风险中，亦可进行暴露前免疫，但完成免疫接种程序后需进行中和抗体检测。
七、暴露的分级及相应处置措施
I级暴露（符合以下情况之一者）：
①接触或喂养动物；
②完好的皮肤被舔；
③完好的皮肤接触狂犬病动物或人狂犬病病例的分泌物或排泄物。
II 级暴露（符合以下情况之一者）：
①裸露的皮肤被轻咬；
②无出血的轻微抓伤或擦伤。首先用肉眼仔细观察暴露处皮肤有无破损；当肉眼难以判断时，可用酒精擦拭暴露处，如有疼痛感，则表明皮肤存在破损（此法仅适于致伤当时测试使用）。
III 级暴露（符合以下情况之一者）：
①单处或多处贯穿皮肤的咬伤或抓伤（“贯穿”表示至少已伤及真皮层和血管，临床表现为肉眼可见出血或皮下组织）；
②破损皮肤被舔舐（应注意皮肤皲裂、抓挠等各种原因导致的微小皮肤破损）；
③粘膜被动物唾液污染（如被舔舐）；
④暴露于蝙蝠（当人与蝙蝠之间发生接触时应考虑进行暴露后预防，除非暴露者排除咬伤、抓伤或粘膜的暴露）。
①判定为 I 级暴露者，无需进行处置；
②判定为 II 级暴露者，应立即处理伤口，并按相关规定进行狂犬病疫苗接种（参见下文疫苗接种及再次暴露后处置中疫苗接种的内容）；
③判定为 III 级暴露者，应立即处理伤口，并按照相关规定使用狂犬病被动免疫制剂，并接种狂犬病疫苗（参见下文疫苗接种、再次暴露后处置中疫苗接种及被动免疫制剂的内容）。
1）伤口处理
伤口处理包括对每处伤口进行彻底的冲洗、消毒以及后续的外科处置。这对于预防狂犬病发生，避免继发细菌感染具有重要意义。文献报道显示，预防伤口感染的关键在于尽早进行彻底的伤口清洗、清创及伤口闭合或覆盖。及时正确的伤口处理可显著降低咬伤伤口的细菌感染率。
用肥皂水（或其他弱碱性清洗剂）和一定压力的流动清水交替清洗咬伤和抓伤的每处伤口至少 15 分钟。如条件允许，建议使用狂犬病专业清洗设备和专用清洗剂对伤口内部进行冲洗。最后用生理盐水冲洗伤口以避免肥皂液或其他清洗剂残留。
彻底冲洗后用稀碘伏（0.025%～0.05%）[130]、苯扎氯铵（0.005%～0.01%）[139]或其他具有病毒灭活效力的皮肤黏膜消毒剂消毒涂擦或消毒伤口内部。
在伤口清洗、消毒，并根据需要使用狂犬病被动免疫制剂至少两小时后，根据情况进行后续外科处置。外科处置要考虑致伤动物种类、部位、伤口类型、伤者基础健康状况等诸多因素。截至2016年，尚无统一的外科处置规范。严重、复杂的动物咬伤伤口的后续外科处置，最好由专科医生或在专科医生协助下完成。
外科清创术：所有严重的咬伤伤口（如：撕裂伤、贯通伤、穿刺伤等）均需进行彻底的外科清创术。术前要根据伤口部位、手术大小及方式等选择合适的麻醉方式（如局部麻醉、区域麻醉、复合麻醉或全身麻醉），手术按照标准的外伤清创术原则进行。
组织修复：咬伤所导致的重要器官、组织（如：神经、肌腱、骨、关节、血管等）损伤，应根据受损器官组织的具体情况（如受损程度、感染可能性、修复难度等）、相应专科的处置原则，选择进行 I 期修复、II 期修复或延期修复。
伤口关闭及抗生素使用：暴露于犬、啮齿类动物，以及位于头面部、口腔粘膜的浅表、清洁、新鲜伤口属于继发感染的低危因素。而暴露于猫、灵长类、猪等动物；位于手、足、胫前、关节部位的穿刺伤、贯通伤、大面积撕裂伤、大面积皮肤软组织缺损伤口；老年患者或合并糖尿病、外周血管病、应用激素及免疫抑制剂、免疫性疾病、营养不良、放化疗等基础疾病等均属继发细菌感染的高危因素。存在感染高危因素者尽量避免 I 期缝合，可用透气性敷料覆盖创面，3-5 天后根据伤口情况决定是否进行延期缝合或 II 期缝合，必要时可以预防性使用抗生素。不推荐对所有的 III 级咬伤病例预防性使用抗生素，对存在感染高危因素或已出现伤口感染的病例可预防性或治疗性使用抗生素。抗生素最好根据伤口分泌物的细菌培养及药物敏感试验结果选择，推荐使用含有 β-内酰胺酶抑制剂的β-内酰胺类抗生素、头孢洛林酯和第四代喹诺酮类抗生素。
引流：存在感染高风险因素者，伤口内应放置引流条或引流管，以利于伤口污染物及分泌物的排出。伤口较大时，为避免继发感染，可用透气性敷料覆盖创面。如必须缝合，应采取松散稀疏的缝合方式，以便于继续引流。 如果就诊时伤口已缝合，原则上不主张拆除。若缝合前未浸润注射被动免疫制剂，仍应在伤口周围浸润注射被动免疫制剂 。
疫苗接种
所有II级暴露、III级暴露人群。
Essen（1-1-1-1-1）方案：5 针法程序：第 0、3、7、14 和 28 天各接种 1 剂，共接种 5 剂。适用于所有批准上市的狂犬病疫苗。
Zagreb（2-1-1）方案：第 0 天接种 2 剂（左右上臂三角肌各接种 1 剂），第 7 天和第 21 天各接种 1 剂，共接种 4 剂 [1] 。疫苗说明书显示，截至2022年5月5日，此程序只适用于辽宁成大生物股份有限公司生产的冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞）、山东亦度生物技术有限公司生产的冻干人用狂犬病疫苗（Vero细胞） [3] 。
2021年一项基于广西CDC的研究显示， 狂犬病疫苗（Vero细胞）采用Zagreb 和 Essen 方案接种均具有同等良好的免疫原性和免疫持久性。在实际接种中,暴露者可根据医生的建议及自身情况去合理选择接种方案,如是学龄前儿童和体弱多病者,在评估暴露风险较低的情况下,可优先考虑 Essen 方案;如是评估暴露风险较高,或是空余时间少评估依从性会低的暴露者,可优先选择 Zagreb 方案 [4] 。
肌肉注射。2岁及以上儿童和成年人于上臂三角肌注射；2岁以下儿童于大腿前外侧肌注射。禁止在臀部肌肉注射。每剂0.5ml或1.0ml（具体参照产品规格或产品说明书）。
狂犬病为致死性疾病，暴露后狂犬病疫苗使用无任何禁忌，但接种前应充分询问受种者个体基本情况（如有无严重过敏史、其他严重疾病等）。即使存在不适合接种疫苗的情况，也应在严密监护下接种疫苗。如受种者对某一品牌疫苗的成分有明确过敏史，应更换无该成分的疫苗品种。
狂犬病疫苗接种应当按时完成全程免疫，按照程序正确接种对机体产生抗狂犬病的免疫力非常关键，如某一针次延迟一天或数天注射，其后续针次接种时间按原免疫程序的时间间隔相应顺延。
尽量使用同一品牌狂犬病疫苗完成全程接种。若无法实现，可使用不同品牌的合格狂犬病疫苗继续按原程序完成全程接种，原则上不建议就诊者携带狂犬病疫苗至异地注射。
被动免疫制剂注射
所有首次暴露的 III 级暴露者，以及患有严重免疫缺陷、长期大量使用免疫抑制剂、头面部暴露的 II 级暴露者均应使用狂犬病被动免疫制剂。被动免疫制剂应尽早使用，最好在伤口清洗完成后立刻开始。如未能及时注射，在第一剂狂犬病疫苗接种后的 7 天内均可使用。7 天后疫苗引起的主动免疫应答反应已经出现，此时再使用被动免疫制剂意义不大。
狂犬病被动免疫制剂应严格按照体重计算剂量，一次性足量使用。人源免疫球蛋白按照每公斤体重 20IU/kg，马抗狂犬病血清（ERA） 按照每公斤体重 40IU/kg 计算。如所用总剂量不足以浸润注射全部伤口，可用生理盐水适当稀释。ERA 注射前必须严格按照产品说明书进行过敏试验。 如果解剖结构允许（但应避免因注射引起骨筋膜室综合征），应当按照计算剂量，仔细地将狂犬病被动免疫制剂全部浸润注射到伤口周围，所有伤口无论大小均应进行浸润注射，当全部伤口进行浸润注射后尚有剩余时，应将其注射到远离疫苗注射部位的肌肉（建议腰部以上注射到伤口同侧的后背肌群，腰部以下注射到伤口同侧的大腿中段外侧肌群）。不得把狂犬病被动免疫制剂和狂犬病疫苗注射在同一部位；禁止用同一注射器注射狂犬病疫苗和狂犬病被动免疫制剂。 对于粘膜暴露者，可将狂犬病被动免疫制剂滴/涂在粘膜上。如果解剖学结构允许，也可进行局部浸润注射。剩余狂犬病被动免疫制剂参照前述方法进行肌肉注射。
八、狂犬疫苗接种常见不良反应
接种疫苗后 24 小时内，注射部位可出现红肿、疼痛、发痒，一般不需处理即可自行缓解。
可有轻度发热（37.3-37.9℃）、无力、头痛、眩晕、关节痛、肌肉痛、呕吐、腹痛等，一般不需处理即可自行消退。
3.罕见不良反应
38.0℃（含38.0℃）以上发热，可先采用物理降温方法，必要时可以使用解热镇痛剂。
接种疫苗后 72 小时内出现荨麻疹，出现反应时，应及时就诊，给予抗过敏治疗。 4. 极罕见不良反应
一般在注射疫苗后数分钟至数十分钟内发生。患者突然出现典型休克表现，如：出汗、面色苍白、脉速而弱，四肢湿冷、发绀，烦躁不安、意识不清或完全丧失，血压迅速下降乃至测不出，脉搏消失，甚至导致心跳停止；在休克出现之前或同时，可伴有一些过敏相关的症状，如：皮肤潮红、瘙痒，继而出现广泛的荨麻疹和（或）血管神经性水肿；还可出现喷嚏、水样鼻涕、声音嘶哑等；发生喉头水肿和（或）支气管痉挛时，可出现咽喉堵塞感、胸闷、气急、喘鸣、憋气、发绀等；其他较常见的症状还可能有刺激性咳嗽、连续打嚏、恶心、呕吐、腹痛、腹泻，严重者可出现大小便失禁。
由于死亡可发生于几分钟内，因此迅速处理十分重要。患者斜卧，双脚抬高，确保气道开放，给氧。如果出现威胁生命的气道阻塞，立即进行气管插管。肾上腺素 1:1000（0.01mg/kg），0.01-0.3mg/kg 肌肉注射，如果需要可每 15 分钟重复一次；如果出现低血压或对起始的肾上腺素剂量无反应，静脉给入 1:10000 肾上腺素 0.01mg/kg(0.1mg/kg)，静脉给入生理盐水 20ml/kg；如果低血压持续存在，予肾上腺素 2-4ug/kg·min 或多巴胺 2-10ug/kg·min 持续静脉滴注以维持血压。甲基泼尼松龙 1-2mg/kg 静脉注射，最大量 125mg，每4-6 小时/次，或泼尼松 1-2mg/kg 口服，最大量 80mg。监测生命指征至少8-12小时，如为严重反应或有哮喘病史，则应观察至少24小时。
急性期卧床休息。要注意出入液量、营养及保持电解质平衡。注意寻找和避免接触过敏原。服用抗血小板药物。有消化道出血者，如腹痛不重，仅大便潜血阳性者，可用流食；有腹痛时应用解痉挛药物，应禁食。如有明显感染，应给予有效抗生素。有荨麻疹或血管神经源性水肿时，应用抗组织胺药物和钙剂。有严重消化道病变、表现为肾病综合征、急进性肾炎者，使用肾上腺皮质激素。有肾功能衰竭时，可采用血浆置换及透析治疗。
九、狂犬疫苗接种注意事项
狂犬疫苗接种注意事项有饮食护理、避免劳累以及卫生护理等。
1、饮食护理：如果不小心被狗或者猫抓伤甚至咬伤，是需要及时的注射狂犬疫苗，最好要在24小时内注射第一针狂犬疫苗，后期的狂犬疫苗一定要按照规定的流程以及时间来注射。狂犬疫苗接种后不能喝酒，不能喝浓茶，避免吃过分辛辣、刺激性等食物，巧克力、可乐、咖啡等这些食物也要尽量避免，以免对身体产生不良影响。
2、避免劳累：在狂犬疫苗接种之后还需要注意休息，避免劳累，不要进行过分的剧烈运动，比如踢足球、打篮球、快跑等这种运动，会严重的透支体力，影响狂犬疫苗的效果。
3、卫生护理：在狂犬疫苗接种之后首先需要注意注射部位皮肤的卫生护理，其次近期注射部位需要避免沾水，防止出现感染的现象。
