德尔塔32突变基因的CCR5突变原因猜想

大多数的HIV都是通过与CCR5结合来感染宿主细胞。少数的CCR5基因携带被称为CCR5-Δ32的突变体，这种由突变基因编码的CCR5突变体可以不被HIV毒株侵染。CCR5△32是指CCR5基因的32个碱基缺失的突变，即在CCR5等位基因编码区域第185位氨基酸密码子以后发生了32个碱基缺失，导致读码框架错位，缺失了与G蛋白信号通路相关的胞外第三环结构，从而使CCR5蛋白无法正常穿膜表达于细胞膜上，进而使HIV-1 gp120不能与CCR5△32有效结合，使HIV-1病毒不能进入宿主细胞。人群调查和实验研究结果表明，CCR5△32缺失的个体拥有正常的免疫功能和炎症反应，并且对HIV-1的感染表现出显著的抵御能力，因此，作用于CCR5的抑制剂将有效阻断HIV-1感染。

但是带有CCR5突变基因的人群极少，例如，只有10%的欧洲人群中带有CCR5变异基因，加上造血干细胞移植还要进行配型，因而，一般人希望依靠该基因突变来彻底治愈癌症还尚待时日。

鼠疫来源
大约10%的欧洲人携带CCR5的突变体，由于该CCR5突变被认为是在700年前出现的，远在艾滋病出现之前，因此生物学家设想CCR5突变亦抵抗另一种鼠疫杆菌病原体，因为鼠疫杆菌曾在14世纪造成了高达40%的欧洲人死亡。该种突变在人群中遗传下来，因为在后来的鼠疫爆发期间，携带有该突变的欧洲人得以幸免于难。
　　
天花来源
另有研究者通过计算认为，鼠疫杆菌并非CCR5突变的缘由。尽管腺鼠疫在很短时间内造成的欧洲死亡人数比任何其它疾病都多，但数学模型表明，鼠疫爆发的次数终究太少，使之不可能引起常规的CCR5突变。而感染欧洲人达2千多年的天花，所造成的欧洲总死亡人数，则远比鼠疫要多得多。鼠疫主要导致儿童死亡，因而不能使具有抗性的基因遗传给后代，而天花却具有易于突变的劣性。迦尔瓦尼和斯拉特金还认为，天花病毒也具有易于感染免疫细胞的生物学特性，因为在这方面，它与艾滋病毒的行为方式极为相似。

后天免疫缺乏症候群患者所遭遇严重的病理呈现，主要源自于人类免疫缺乏病毒的感染。此病毒属于一种反转录病毒，主要针对人类免疫系统重要的组成进行感染并改变其运作模式，包括辅助型T细胞、巨噬细胞、和树突细胞（dendritic cell）等，其中又以直接破坏细胞膜上具有CD4辨识蛋白特征的T细胞（简写作CD4T细胞）的结果最为严重，因为CD4 T细胞是人体免疫系统辨识外来物质过程中，不可或缺的元素之一，一旦CD4T细胞受到感染而不表现CD4辨识蛋白，或甚至造成此种细胞死亡，导致每微升血液中CD4T细胞数量低于200时，细胞免疫（cellular immunity）就几乎完全失去功能，进而导致平时不易感染健康人类的微生物得以大肆入侵，由于受HIV感染个体无法有效分辨敌我，最后导致严重的各种感染症，总称后天免疫缺乏症候群。

根据流行病学统计，在未使用抗反转录病毒药物治疗的情况下，自感染病毒至出现症状的潜伏过程的中位数约为9至10年，自正式出现后天免疫缺乏症候群起算，存活时间的中位数亦仅有9.2个月然而，临床观察到的疾病进程速度受到许多因素影响，在个体之间有很大的变异，短则两周、长可达20年。这些因素甚至也包含了爱滋病毒所攻击的免疫系统总体状况，因此从感染开始到发病，甚至其变化程度，都一直受到感染者免疫力和病毒活动之间的互动所影响。举例而言，一般年长者免疫力较差，因此相对于年轻患者而言，病程发展迅速的风险较高；医疗的品质和同时存在的感染症（如结核）也会使得HIV感染者处于较为不利的状态。

此外，遗传也左右了感染过程和感染后的状况，有些人因带有编号为CCR5-Δ32的突变基因，对特定的HIV病毒株具有抵抗力。更有研究指出，罗马帝国子民后代更易感染HIV：在西班牙、意大利和希腊这些长期处于罗马帝国核心的地方，他们的CCR5-delta32基因出现率为0%-6%。而在罗马帝国边疆地区、比如英格兰和德国，这种基因出现率则是8%-11%。那些从来没有被罗马占领过的国家，CCR5-delta32基因出现率更高。该基因变异的频繁度，正与古罗马版图的变迁吻合 。此外，由于HIV病毒本身在演化过程中亦会产生变异，不同品系也可引起不同程度的临床表现。

在近期一项相关研究中，美国研究人员 说，他们借助一种改造免疫 T 细胞的基因疗法，成功让一名暂停服用抗逆转录病毒药物者体内的艾滋病病毒消失。他们表示，尽管这与该感染者先天具有一种有利的突变基因有关，但有关结果表明基因疗法将来有望促进“功能性治愈”某些艾滋病病毒感染者。

这项 I 期研究由来自宾夕法尼亚大学医学院、阿尔伯特爱因斯坦医学院的研究人员和加州 Sangamo BioSciences 生物医学公司的科学家们合作完成。Sangamo BioSciences 开发了临床实验中所采用的锌指核酸酶（ZFN）技术和 T 细胞疗法。

人体免疫 T 细胞的细胞膜表面有一种名为 CCR5 的蛋白质受体，这种受体就像艾滋病病毒入侵免疫细胞的通道，该病毒通常要与这种受体结合，才能进入免疫细胞。科研人员早先发现，少数欧洲人体内的 CCR5 基因存在变异，导致其编码合成的 CCR5 蛋白质受体表达异常，这相当于将艾滋病病毒进入 T 细胞的大门关闭，使这些人对艾滋病病毒天生具有抵御能力。

研究人员在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上报告说，他们从 12 名艾滋病病毒感染者体内提取未被感染的 T 细胞，并对该细胞的 CCR5 基因进行改造，让艾滋病病毒无法通过其合成的 CCR5 蛋白质受体进入这些细胞内。

研究人员把改造后的 T 细胞注回感染者体内，每人一次性注入 100 亿个 T 细胞。这 12 名感染者被分为两组，每组 6 人，其中一组 4 周后开始停止服用抗逆转录病毒药物 12 周。在停药的 6 名感染者中，有 4 人体内的艾滋病病毒数量变少，还有 1 人病毒检测结果呈阴性。研究人员后来发现，这名感染者体内本来就有 CCR5 突变基因。