秋水仙碱、非甾体类抗炎药（NSAIDs）、糖皮质激素均是美国风湿病学会（ACR）推荐的痛风急性发作一线治疗药物 [1]。我国医学指南 [2] 推荐秋水仙碱、NSAIDs 为一线治疗药物，如患者对这两者有禁忌时选用糖皮质激素。上述三种/类药物加上降尿酸药物苯溴马隆和别嘌醇，可谓是痛风治疗的「五朵金花」。再加上 2013 年上市的非布司他（我们暂称她为「小布」），共同组成了痛风主要治疗药物「阵营」。2019 中国指南认为 [2]，痛风降尿酸治疗并不是尿酸降得越低越好，不可长期低于 180μmol/L。别嘌醇、苯溴马隆以及非布司他均是降尿酸治疗的一线药物，无症状高尿酸血症患者可以选择前两种，痛风患者均可以选择。对于合并有慢性肾脏疾病的患者，以上三类药物均可使用，但当肾功能严重受损时应首选非布司他。秋水仙碱目前仍是中美指南共同推荐的痛风急性发作的一线用药 [3]。本品可能是通过减低白细胞活动和吞噬作用及减少乳酸形成从而减少尿酸结晶的沉积，减轻炎性反应，而起止痛作用。主要用于急性痛风，对一般疼痛、炎症和慢性痛风无效。ACR 指南要求在痛风急性发作 36 h 内使用秋水仙碱，初始剂量为 1 mg，1 h 后再服用 0.5 mg，12 h 后每天 1～2 次，每次 0.5 mg[1]。秋水仙碱并不能完全阻断所有痛风患者的急性发作，如使用秋水仙碱后急性发作 24 h 内疼痛改善＜20% 或超过 24 h 后疼痛改善＜50% 则被认为治疗无效，此时应及时联合另一种抗炎药物，NSAIDs 或糖皮质激素均可选用。联合用药的原则为一种药物足量，另一种药物预防量。2019 中国指南强调：急性发作期尽早使用小剂量秋水仙碱。预防急性发作时首选推荐小剂量秋水仙碱（0.5～1 mg/d）至少持续 3～6 个月 [2]。NSAIDs 具有抗炎、止痛作用，通过抑制前列腺素和花生四烯酸的产生而发挥作用。选择性环氧化酶（COX）-2 抑制剂（如塞来昔布、罗非昔布）与非选择性 NSAIDs（如吲哚美辛、双氯芬酸、依托考昔等）作用相当，但是副作用更少，对于需要长期服用小剂量阿司匹林的痛风患者，可以联用。NSAIDs 应用广泛，使用过程应严格掌握各药的适应证，掌握用药剂量（足量）和疗程（短疗程），避免不必要的长期大剂量使用和重复用药，最大限度地降低不良反应的发生率。活动性消化溃疡患者禁用。曾有临床实验指出，当剂量充足时，NSAIDs 比秋水仙碱的疗效要高，且副作用比较少，因此指南推荐：痛风急性发作期，首先使用 NSAIDs 缓解症状（1B）。但对患有基础心脏疾病的急性痛风发作患者，首选秋水仙碱，若秋水仙碱效果不佳需要使用 NSAIDs 进行止痛治疗时，首选非选择性 NSAIDs[4]。2019 中国指南对于病情较为严重的痛风患者（如痛风急性发作累及多关节、大关节或合并全身症状），或者肾功能不全、秋水仙碱和 NSAIDs 不耐受的患者，推荐首选全身糖皮质激素的短期治疗 [2]。糖皮质激素也适于秋水仙碱和 NSAIDs 无效或使用受限的患者。服用剂量相当于泼尼松的用量（0.5 mg/公斤体重/日），连续用药 5~10 日后逐渐减量至停用。肾上腺皮质激素具有强大而快速的抗炎作用。在痛风治疗中，糖皮质激素能抑制白细胞的浸润和吞噬以减轻炎症，通过抑制毛细血管扩张而减轻渗出和水肿，通过抑制前列腺素合成缓解疼痛。但因其可导致骨质疏松、消化道溃疡、高血压、糖尿病、脂代谢紊乱等不良反应，而受到不少患者的抵触。因此尽量避免使用长效糖皮质激素如地塞米松等。对于糖尿病、高血压控制不佳者，合并存在感染，有活动性消化道溃疡/出血或既往有复发性消化道溃疡/出血病史者慎用。总之，急性痛风首选 NSAIDs 进行治疗，其次可选用秋水仙碱，若患者对前两者药物无效或耐受性差，便选择糖皮质激素类药物（如泼尼松）。待急性期过后立即停药。苯溴马隆具有弱化体内白细胞活性、抑制白细胞吞噬能力和乳酸形成等独特的药理作用，将其应用到痛风治疗，可明显抑制尿酸盐结晶沉淀，通常和碳酸氢钠片一起使用，促进血液中尿酸的排泄 [5]。本药能有效减轻炎症，并起到一定的镇痛作用。在急性痛风没有出现肝功能受损时 [6]，临床一般选用苯溴马隆联合 NSAIDs 进行治疗。在痛风急性发作时，使用苯溴马隆会造成血液中尿酸含量快速降低，容易使痛风性关节炎疼痛部位的痛风石或尿酸结晶因血尿酸浓度降低而溶解析出，有转移至其他关节的可能，易造成疼痛转移，故苯溴马隆不适宜在痛风急性发作期使用，待疼痛缓解甚至是疼痛消失后，再使用苯溴马隆进行降尿酸治疗。别嘌醇是目前应用最为广泛的抑制尿酸形成的药物，本品能抑制黄嘌呤氧化酶，阻止次黄嘌呤和黄嘌呤代谢为尿酸，从而减少尿酸生成。但治疗实践表明，别嘌醇在降低患者体内血尿酸含量方面效果并不显著，并且其引发不良反应发生率较高 [7]。别嘌呤醇常见的不良反应为过敏、肝功能损伤和血象抑制。重度过敏（迟发性血管炎、剥脱性皮炎、中毒性表皮坏死松解症等）常致死，条件允许建议筛查 HLA‐B*5801 基因。如无法进行基因筛查，应仔细询问过敏史，从 50 mg/d 甚至更小剂量开始使用，仔细观察，一旦出现皮疹立即停药。非布司他与别嘌醇同属于抑制尿酸合成药，但作用机理不同。别嘌醇可引起严重致死性剥脱性皮炎。另外，HLA-B*5801 基因阳性 [8]、应用噻嗪类利尿药和肾功能不全是别嘌醇发生药物不良反应的危险因素。此时可用非布司他。但非布司他存在一定的心血管事件风险 [9]。一项 6190 例痛风患者的研究表明，平均治疗 32 个月后非布司他和别嘌醇治疗组总体的不良心血管事件相似，但是非布司他组的全因死亡率和心血管死亡率均高于别嘌呤醇组。因此非布司他使用前应由临床医师评估患者的心血管事件风险，风险较低者才可选用该药。治疗实践表明，对于慢性轻中度肾功能不全的痛风患者使用非布司他有助于患者肾功能改善。因此，在痛风伴轻中度慢性肾功能不全的患者中使用非布司他治疗可能是更佳选择。临床实践还发现，针对痛风患者实施不同剂量（每日 20 mg、40 mg 或 60 mg，1 次/d，连续治疗三个月）非布司他治疗的有效性均较为显著，能明显降低患者的尿酸水平、血沉水平以及炎症因子水平，疗效较为相近，且安全性较好 [10]。
常怡勇
本文审核专家：首都医科大学附属北京安贞医院 主任药师 刘治军老师
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