Rheumatoid Arthritis: Common Causes, Divergent Mechanisms
类风湿性关节炎是最常见的免疫介导疾病之一。其主要表现是炎性关节炎，特征是对称的多关节疼痛和肿胀，一般累及手部和足部小关节。然而，类风湿性关节炎是一种全身性疾病，有众多合并症和关节外表现。炎性滑膜炎的发生是遗传因素和特定环境暴露相互作用的结果。病程始于临床上出现明显关节炎之前数年，表现为从无症状免疫功能障碍开始，经过多个阶段，最终归类为类风湿性关节炎的连续过程。
本综述重点关注血清阳性类风湿性关节炎，其特征是存在抗翻译后修饰蛋白的自身抗体，包括抗瓜氨酸蛋白抗体（ACPA，测定抗环瓜氨酸肽抗体）；与免疫球蛋白Fc部分结合的较低特异性自身抗体（称为类风湿因子）；或者上述两种抗体。血清阴性类风湿性关节炎是以多关节炎为特征的另一种疾病，发病机制尚不明确。血清阴性类风湿性关节炎的病程对关节的破坏通常较小1，但治疗方法与血清阳性疾病相似。
不同于银屑病（银屑病很大程度上依赖于占优势的白介素-23-白介素-17通路）等免疫疾病，类风湿性关节炎有导致共同临床表现的多个潜在通路。该疾病从临床前类风湿性关节炎进展为慢性疾病，并且涉及可能因患者而异的致病通路和细胞谱系，使其治疗变得复杂。不同患者即使临床表型非常相似，对靶向治疗的临床应答也可能存在差异，这凸显出在个体患者中，某些通路相对于其他通路占优势。在过去三十年间，类风湿性关节炎的治疗发生了根本性变化，但许多患者仍有持续性疾病。如果可以确定个体患者的具体致病机制，则可通过针对这些靶点的靶向治疗改善结局。
血清阳性类风湿性关节炎的临床前阶段的特征是通常与黏膜表面（包括口腔、肺和胃肠道）相关的免疫紊乱，以及局部和全身产生ACPA。这些自身抗体可于关节炎发病前中位4.5年在血液中检测到2。随着自身抗体水平增加，类风湿性关节炎风险也随着时间推移而增加。随着上述临床前阶段的进展，针对越来越多蛋白表位的ACPA随之出现，同时血液中的促炎蛋白增加，最终导致关节炎症3。
对发生改变的肽的免疫应答不限于瓜氨酸化；氨甲酰化、丙二醛-乙醛加合物形成和其他蛋白修饰均可诱导新抗原的识别，并产生针对这些修饰蛋白抗原的抗体4。
治疗目的是使已确诊的类风湿性关节炎患者达到临床缓解。此外，目前正为有患病风险的人群（根据家族史、自身抗体状况、遗传危险因素或上述几项的组合）以及尚未确诊为类风湿性关节炎，处于关节疼痛或炎症非常早期阶段的人群开发疾病预防策略（图1）。
图1.类风湿性关节炎（RA）的发生和进展
方框中显示疾病连续过程的各个阶段及每个阶段的致病特征。紫色文字显示影响疾病不同阶段之间转变的特征。RA从健康状态进展到临床前RA（有患RA风险），再进展到RA转变期，再进展到早期滑膜炎，最终进展到确诊的破坏性疾病。该通路并非单向，因为处于滑膜炎之前阶段的抗瓜氨酸肽（ACPA）抗体阳性患者可变成ACPA阴性，此外有一些ACPA阳性的人从未患病。疾病发展的连续过程为RA预防提供了潜在机会。尽管每种疾病状态都具有特征性临床表型，但有多种通路和机制可导致个体患者发病。这点用红色文字和箭头显示，表明疾病依赖于特定细胞类型或介质。理想治疗方法应该是针对个体患者特定致病机制的靶向疗法。一些患者的疾病可能有多种机制，因此接受特定靶向疗法后仅部分缓解或无缓解。
流行病学和疾病分类
类风湿性关节炎的患病率在世界各地非常一致，约为0.5%~1.0%，但某些人群的患病率较高，如北美原住民。类风湿性关节炎可发生于任何年龄，但发病率峰值在20~50岁，女性患病率是男性的2~3倍。雌激素对免疫功能的影响可能是女性患病率高的原因之一5，但也可能涉及其他与性别相关的因素。数种传染原被认为是致病或促发因素，包括EB病毒、逆转录病毒、细菌超抗原和支原体，以及口腔牙龈卟啉单胞菌和肠道普雷沃菌等微生物6,7。然而，不太可能有导致所有患者疾病的单一微生物。患类风湿性关节炎的最重要行为危险因素是吸烟。其他一些因素可小幅增加患类风湿性关节炎的风险，包括肥胖、维生素D水平低和使用口服避孕药。降低风险的因素包括地中海饮食、摄入n-3脂肪酸、补充鱼油和饮酒8,9。
虽然类风湿性关节炎的特征是手部和足部小关节对称关节炎，但随着疾病进展，任何滑膜关节都可能受累。2010版美国风湿病学会-欧洲风湿病防治联合会（American College of Rheumatology- European League against Rheumatism）分类标准10比以往的分类标准更关注更早期疾病表现，引入了综合评分系统，其中包括临床受累关节数量和部位、症状持续时间以及类风湿因子、ACPA和急性期反应物状态。由于其高特异性，ACPA越来越多地用于支持RA诊断。
遗传风险和表观遗传因素
类风湿性关节炎的最重要危险因素是遗传。类风湿性关节炎患者一级亲属的患病风险增加至2~5倍。HLA-DR基因座是最重要遗传关联。HLA-DR β链高变区（氨基酸70~74）的明确序列（称为“共同表位”）与风险增加相关。HLA-DR参与向CD4+ T细胞的抗原呈递，并通过结合和呈递特异性致关节炎肽的来增加易感性。与类风湿性关节炎相关的HLA-DR基因与瓜氨酸化修饰肽结合的亲和力高于与天然肽结合的亲和力，进而诱导T细胞激活和细胞因子产生。此外，这些HLA分子可能影响T细胞受体的选择，使其更倾向于自身免疫11。对主要组织相容性复合体（MHC）数据进行的信息学分析表明，HLA-DRβ1中的三个氨基酸位点以及HLA-B和HLA-DPβ1中的单个氨基酸改变了肽结合沟，这可以解释MHC与疾病风险的大多数关联12。HLA-DRB1不仅与易感性相关，还与疾病严重程度相关，而且可能与对特定生物制剂的不同治疗应答相关13,14。
目前已发现另外100多个等位基因可促发疾病风险，并且大多涉及免疫通路。许多位于基因调控区或内含子区，但也有一些涉及编码区并影响基因功能。例如，PTPN22（参与T细胞受体信号传导的磷酸酶）多态性是目前最明确的类风湿性关节炎相关等位基因之一。R620W（PTPN22的功能性氨基酸改变）会将患病风险增加至2倍以上15。许多其他风险等位基因也与免疫过程相关，包括白介素-6受体的编码区和TRAF1-C5基因座附近的非编码区。这些等位基因大多小幅增加类风湿性关节炎的比值比（增加至约1.1至1.2倍）。
与单基因疾病的一致性相比，类风湿性关节炎在同卵双生子中的一致性相对低（约15%），这提示可能由环境或随机因素诱导的非编码DNA表观遗传标记也很重要。DNA甲基化可能增加疾病易感性，正如类风湿性关节炎患病情况不一致的双生子中不同的甲基化模式所提示的那样16。此外，在无滑膜炎但血液类风湿因子或ACPA水平高的高危人群中，外周血单核细胞的特征是在症状出现前数年，免疫相关基因发生DNA异常甲基化17。之后，免疫通路中具有异常表观遗传标记的T细胞在发炎滑膜中聚集18。而骨关节炎患者滑膜T细胞中差异标记的基因较少，并且随机分布。因此，滑膜中的疾病相关表观基因组重塑可能是由促使疾病从临床前向临床类风湿性关节炎转变的过程所驱动。
从黏膜炎症到肽改变再到临床疾病
环境和行为的影响在类风湿性关节炎易感性和疾病严重程度中起着重要作用。吸烟和遗传风险可能发挥协同作用：对于具有两个拷贝易感性共同表位的ACPA阳性吸烟者，患类风湿性关节炎的风险是非吸烟者的20倍19。戒烟后，风险逐渐降低，在20~30年内接近非吸烟者的风险20。由环境暴露（如香烟烟雾）诱发的黏膜表面炎症和应激导致具有类风湿性关节炎风险等位基因的人发病，并且黏膜炎症和类风湿性关节炎之间的关联在气道中最强。哺乳动物基因组包括称为肽基精氨酸脱亚胺酶的酶，该酶将精氨酸转化为瓜氨酸。这些酶受到细胞应激诱导，并导致许多蛋白发生翻译后瓜氨酸化。瓜氨酸化在吸烟者气道中非常活跃，目前已在该部位巨噬细胞中检测到修饰的肽21。
ACPA滴度高的无症状高危人群以及类风湿性关节炎患者的一级亲属会出现细支气管增厚和局部中性粒细胞外诱捕网形成22。中性粒细胞外诱捕网中伸出的DNA形成了瓜氨酸肽的支架，并放大了可产生ACPA的免疫应答23。在高危人群中，肽瓜氨酸化和HLADR单倍型（与瓜氨酸肽结合的亲和力高于与天然肽结合的亲和力24）二者组合可导致局部免疫应答和ACPA进一步产生。然而，在黏膜损伤部位产生的ACPA也可作为清除瓜氨酸蛋白的机制25。不断变化的ACPA通过亲和力成熟的方式从B细胞和成浆细胞产生（亲和力成熟是由特异性瓜氨酸蛋白和抗原特异性细胞的寡克隆扩增驱动26）。血清细胞因子和趋化因子同时增加提供了早期全身性炎症的证据，早期全身性炎症最终导致有症状关节炎症。
ACPA和其他自身抗体的产生代表耐受遭到破坏。B细胞受体抗原结合袋中N-连接糖基化位点的选择性引入（可改变抗原结合位点并促进B细胞激活）可促进上述破坏27。ACPA（IgA或IgG）可与一系列瓜氨酸蛋白结合，包括纤连蛋白、烯醇化酶、组蛋白和纤维蛋白原。仅存在ACPA并不足以诱发关节炎，在类风湿性关节炎患者中，尚未发现在滑膜炎之前发生或与滑膜炎同时发生的瓜氨酸蛋白或抗体水平的一致模式。尽管循环系统内的ACPA水平高，但在临床前类风湿性关节炎和关节痛患者的滑膜活检样本中，很少或没有炎症或局部免疫应答的证据28。在临床前模型中，施用ACPA自身抗体并未导致关节炎29，但可加重原有滑膜炎。即便如此，人体内ACPA滴度上升仍是临床疾病的先兆。当高危人群滴度达到正常范围上限3倍时，有30%~50%的可能性在3~5年内诊断出类风湿性关节炎30。
这些观察结果提示，有可能通过治疗干预或减轻环境应激来阻止从临床前类风湿性关节炎向确诊疾病的进展。一些临床试验试图阻止上述转变，包括使用阿托伐他汀31和通过单疗程利妥昔单抗耗竭B细胞，但没有获得成功32。第二种方案延缓（但未能阻止）ACPA阳性的关节痛患者向临床类风湿性关节炎的转变。在患关节痛且有滑膜炎影像学证据的高危人群中，2年后的评估结果显示，甲氨蝶呤（非适应性免疫系统的干预方式）治疗1年并不能预防类风湿性关节炎。但治疗组的疾病严重程度较轻33。尽管在向临床疾病转变过程中强调了促炎过程，但抗炎细胞因子（如白介素-1受体拮抗剂[白介素-1Ra]和白介素-10）产生不足或滑膜细胞凋亡缺陷34也可导致疾病发生和持续。
类风湿性关节炎中滑膜炎的异质性
滑膜炎是类风湿性关节炎的标志，炎性细胞聚集导致关节腔内出现多处绒毛状突起。典型组织学特征包括滑膜增生、新生血管形成和异质性炎症浸润，包括淋巴细胞汇集和生发中心样结构。浸润细胞包括T和B细胞、浆细胞、成浆细胞、巨噬细胞、树突细胞，偶尔还有肥大细胞和自然杀伤细胞。中性粒细胞在类风湿性滑膜中很少，但可快速穿过组织进入滑液。
滑膜组织学和转录分析显示，确诊的类风湿性关节炎患者存在明显异质性35，这或许为特定患者活跃的致病通路提供了线索。然而，滑膜评估可能会因采样偏倚以及取决于关节位置的不同表观遗传标记和转录组而变得复杂36。例如，来源于髋关节和膝关节滑膜的成纤维细胞可基于DNA甲基化和转录组模式进行区分。非编码RNA也因关节位置不同而不同，并且协助塑造基质细胞表型和功能37。尽管已基于患者滑膜组织活检中的组织学特征和最突出细胞类型提出了分类系统38，但组织病理学模式和临床疾病活动度或结局之间的有意义关联迄今有限。通过RNA测序方法进行的组织分析和通过细胞谱系特征进行的分层可能可以预测患者对特定疗法的应答39。类风湿性关节炎患者的滑膜活检数据提示，分子和组织学特征分析可能有助于我们理解对B细胞靶向药物利妥昔单抗和对白介素-6受体阻滞剂托珠单抗的应答比较40。这些方法仍然是有前景的研究工具，但尚未确定驱动特定患者发病的具体通路。
基于系统生物学的方法也可能有助于根据共同致病通路对患者进行分层。最近一项研究整合了成纤维细胞转录因子结合位点可及性与转录组41。根据培养的成纤维细胞样滑膜细胞中不同的转录因子功能，至少确定了两个患者人群。例如，转录因子视黄酸受体α在一个人群的转化生长因子β通路中具有促增殖作用，而在另一个人群中具有抗增殖作用。类似无偏系统方法可帮助我们认识临床表型相似的患者如何具有不同的生物学特征。
关于发病机制的新见解
对超声引导的类风湿性关节炎患者滑膜活检样本进行的研究使我们获得了关于发病机制的新见解。通过飞行时间流式细胞术和单细胞RNA测序方法对滑膜细胞表面标志物进行的评估提供了类风湿性滑膜中大量细胞谱系的数据，包括20多种根据转录定义的T细胞亚型42。T细胞是类风湿性关节炎发病机制的核心，一个尚未解答的重要问题是其中一些细胞表型是疾病原因，是对滑膜微环境的反应，还是仅仅是富含趋化因子的环境募集的“火灾旁观者”。但目前已发现了几个新的且重要的T细胞亚群，包括位于滑膜B细胞团和循环系统内的外周辅助性T（Tph）细胞，它可促进B细胞产生白介素-21，进而支持免疫球蛋白亲和力成熟，此外还有一些其他功能（表1）。Tph细胞也可促进B细胞增殖和分化为产生抗体的浆细胞43。携带体细胞突变的滑膜B细胞的寡克隆扩增（表明局部ACPA亲和力成熟）在类风湿性滑膜中也很突出26。
表1.近期发现的导致类风湿性关节炎（RA）的细胞谱系和细胞表型*
* ACPA表示抗瓜氨酸蛋白抗体，NET表示中性粒细胞外诱捕网，PRIME表示炎症前间充质，RANKL表示核因子-κB受体激活蛋白配体，TNF表示肿瘤坏死因子，Tph表示外周辅助性T细胞。
应用命运映射系统（fate mapping system）进行的研究发现了新的巨噬细胞亚群，包括CX3CR1+组织驻留巨噬细胞，，它们在滑膜表面形成免疫屏障，限制蛋白穿过正常滑膜层发生流动48。其他巨噬细胞亚群的发现（包括具有抗炎表型的驻留巨噬细胞47和促进促炎因子产生的炎性巨噬细胞）也帮助我们进一步认识发病机制。此外，存在于类风湿性滑膜中的树突细胞在局部抗原呈递和自身反应性T细胞激活中发挥作用56。对类风湿性关节炎患者滑膜活检样本进行的大量研究凸显出促进炎症的几种新型成纤维细胞表型的重要性，包括具有促炎功能，其分化受内皮细胞调节的成纤维细胞51。此外，转录因子ETS1定义了一种成纤维细胞表型，它通过产生RANKL（核因子-κB受体激活蛋白配体）和激活破骨细胞来调节骨破坏53。
小鼠研究表明，成纤维细胞有可能从发炎关节经血流迁移，从而“扩散”滑膜炎57。最近的人体研究发现，类风湿性关节炎患者疾病发作前不久采集的外周血中出现炎症前间充质（PRIME）细胞54。纵向转录组数据也证明，在PRIME细胞出现和疾病发作之前，外周血B细胞激活。因此，B细胞和PRIME细胞之间的相互作用可作为消除疾病发作的潜在靶点。
疾病的远期后果
致病和致死
类风湿性关节炎患者的死亡风险增加。心血管疾病是早亡的最常见原因，类风湿性关节炎患者的心血管疾病超额危险度归因于慢性炎症和心血管疾病已知危险因素（如高血压和血脂异常）的综合作用。与一般人群相比，在类风湿性关节炎患者中，传统危险因素（如低密度脂蛋白胆固醇水平升高）与心血管风险的关联较弱58。最近的研究表明，类风湿性关节炎患者有冠状动脉微血管功能障碍，如在糖尿病患者中观察到的那样59，这可能导致了超额心血管死亡率。用于减轻炎症的现有治疗策略将降低死亡风险。该方法的益处在肿瘤坏死因子（TNF）阻滞剂应用中得到很好证明60。
图2显示了类风湿性关节炎患者的并发症和合并症，包括淋巴增生性疾病风险增加61。随着类风湿性关节炎进展，肺间质纤维化、支气管炎症和支气管扩张在一些患者中发生和进展，且与较高的呼吸系统疾病死亡风险相关65。黏蛋白5B编码基因（MUC5B）启动子区变异与特发性肺纤维化相关，该变异也与类风湿性关节炎患者中普通间质性肺炎型间质性肺病相关66，表明黏蛋白参与了该并发症的发病机制。
图2. RA并发症和合并症
RA中的促炎细胞因子、补体激活和免疫复合物会促进全身炎症，进而影响许多系统并导致并发症和合并症，同时产生大多由白介素-6介导的急性期反应物（APR）。并发症或合并症的区分并不明确，两者有重叠。脂质代谢和细胞因子（包括肿瘤坏死因子和白介素-6）改变导致动脉粥样硬化、心肌梗死和卒中。肺部并发症通过多种机制发生。经过现有疗法治疗，类风湿性结节和血管炎已不太常见。慢性炎症促发代谢疾病和其他合并症，并可导致抑郁症和应对行为改变。影响中枢神经系统（CNS）免疫状态的可能机制包括促炎细胞因子对血脑屏障内皮激活的影响（导致细胞因子转运到CNS），以及对神经回路和可塑性的影响62。促炎细胞因子与RANKL（核因子-κB受体激活蛋白配体）协同作用，促进破骨细胞生成及关节和全身骨丢失，进而导致骨折，此外Wnt信号通路抑制物阻止成骨细胞的骨形成和侵蚀修复作用。严格控制炎症可减轻关节破坏。发炎滑膜产生多种致痛物质，它们通过降低局部伤害性感受器的激发阈值来提高疼痛敏感性。促炎介质对中枢疼痛通路的致敏作用也牵涉其中63。由于疼痛、睡眠障碍和其他因素，大多数RA患者有明显疲劳64。随着时间推移，这些并发症和合并症联合作用，导致功能多方面退化。由于宿主防御受损，RA患者对感染的易感性增加，而使用免疫抑制剂会加剧这一情况。
关节破坏
类风湿性滑膜的特征是软骨和骨交界处发生组织扩张。上述扩张组织称为血管翳，类似于局部侵袭性肿瘤，可延伸到软骨表面。血管翳也可直接侵入骨髓腔，或者通过皮质骨小孔侵入骨髓腔。在活动期类风湿性关节炎中，软骨、韧带和肌腱的细胞外基质被滑膜细胞（尤其是成纤维细胞）和软骨细胞本身产生的蛋白酶破坏。炎性细胞因子环境（最值得关注的是白介素-1β和TNF）直接激活这些细胞，使之产生基质金属蛋白酶，包括胶原酶、溶基质蛋白酶和明胶酶以及ADAMTS5，它们会促进软骨和关节破坏67。
骨破坏需要破骨细胞的作用，破骨细胞通过RANKL受体激活物68和促炎细胞因子（尤其是TNF和白介素-6）的联合作用进行分化69。促进类风湿性关节炎患者骨丢失的RANKL的最重要来源是滑膜成纤维细胞70，但某些T细胞和B细胞亚群也产生RANKL。发炎滑膜组织和血管翳将炎性细胞因子和表达RANKL的细胞带入骨微环境，诱导破骨细胞生成。破骨细胞附着在骨骼上，形成酸性环境，从骨骼中浸出矿物质，同时破骨细胞还产生酶，包括降解骨基质的组织蛋白酶K。此外，Wnt信号通路抑制物阻止成骨细胞分化和骨修复71,72。RANKL和促炎细胞因子进入血液循环，促进全身骨丢失和骨质疏松症，并增加骨折风险。全身骨丢失始于类风湿性关节炎的临床前阶段，因为ACPA可直接促进破骨细胞生成（其机制是触发巨噬细胞Fc受体激活和细胞因子释放，以及激活破骨细胞）73。改进疗法积极控制炎症降低了类风湿性关节炎患者的关节和全身骨丢失严重程度74。
治疗时的考虑因素和治疗方法
随着靶向治疗的出现，类风湿性关节炎患者的疗法和结局在过去三十年间有了显著改善（表2和图3）。早期诊断和应用缓解疾病的抗风湿药（DMARD）仍然是控制炎症、预防关节和器官损伤以及降低死亡风险的基础75。减少使用具有潜在毒性的药物（如非甾体抗炎药、糖皮质激素和阿片类药物）也是重点。应用疾病活动度综合指标（通常称为“达标治疗”）是治疗策略的关键组成部分76。为了达到降低疾病活动度或实现缓解的目标，确定药物使用顺序并不是很重要，重要的是从疾病活动度的众多结局指标中选出一项可纳入临床工作流程的指标，以及根据需要调整或添加治疗药物77。随着成功治疗疾病的新药的发明，治疗指南和循证疗法已经更新，并指导临床医师用药78,79。
表2.已获批并普遍应用的RA治疗药物及尚未获批的药物*
* DMARD表示缓解疾病的抗风湿药，FLS表示成纤维细胞样滑膜细胞，GM-CSF表示粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子，ICAM-1表示细胞间黏附分子1，白介素-1Ra表示白介素-1受体拮抗剂，JAK-STAT表示Janus激酶-信号转导及转录激活蛋白，MAP表示丝裂原活化蛋白，MHC表示主要组织相容性复合体，PI3表示磷脂酰肌醇3，Th1表示1型辅助性T细胞，Th17表示17型辅助性T细胞，TLR表示toll样受体。
尽管已研发出靶向多种机制的新疗法，但类风湿性关节炎的初始治疗仍以小剂量甲氨蝶呤为主，25%~40%的患者接受甲氨蝶呤单药治疗后病情显著改善80。对甲氨喋呤应答不充分的患者需要加用另外一种药物，通常是生物制剂或Janus激酶（JAK）抑制剂。联合用药时，甲氨蝶呤可提高患者对多种靶向药物的临床应答。传统药物甲氨蝶呤、柳氮磺吡啶和羟氯喹联合治疗（三联疗法）可达到充分应答81，但该方案在依从性方面存在挑战。大多数药物毒性作用已经明确，例如骨髓抑制和肝酶异常（如甲氨蝶呤和来氟米特）或者血栓形成和心血管事件增加（如JAK抑制剂托法替布[与抗TNF药物相比]）82。有效药物通常会抑制宿主防御，并且与较低发生率的严重感染相关（通常≤1%）83。糖皮质激素与剂量依赖性严重感染风险相关84，并随着时间推移而导致骨折和其他并发症。
临床试验中评估的许多靶向药物疗效有限或无效，或尚未批准用于临床（表2），但我们从这些试验中了解到很多信息。图3显示了在发病机制中，现有治疗药物的作用位点。治疗不应该单纯抑制炎症，还必须针对个体患者疾病的特定致病通路。目前正研究患者分层方法，旨在确定可能对特定治疗有应答的患者，进而改进药物选择。然而，迄今为止，尚无任何生物标志物（如血液中的细胞因子水平）、组织分析（如组织病理学模式或转录组评估）或遗传标志物（如单核苷酸多态性）的组合被证明可改进临床实践中的决策。药物的合理选择仍然是一个重要的需求缺口，基于发病机制开发其他分类法是关键。
图3.滑膜细胞相互作用、细胞因子网络和现有治疗药物的作用位点
滑膜内的细胞间相互作用是RA发病机制的关键组成部分。红色方框表示有效治疗药物。几种细胞类型（树突细胞、巨噬细胞和B细胞）可向T细胞呈递抗原，包括修饰（例如瓜氨酸化）蛋白，以激活这些细胞并诱导其分化。这样可导致细胞因子产生，进而激活其他邻近细胞，包括单核细胞、巨噬细胞和滑膜成纤维细胞，从而产生其他促炎细胞因子和因子。肺部的中性粒细胞外诱捕网形成了瓜氨酸蛋白的支架，并放大了可产生ACPA的免疫应答。激活的B细胞分化成浆细胞，产生ACPA和其他自身抗体。RANKL由滑膜成纤维细胞产生，但也由某些T细胞和B细胞亚群产生，它可诱导单核细胞分化成吸收骨的破骨细胞。破骨细胞的骨骼降解作用导致RA患者的关节侵蚀，炎性细胞因子诱导的蛋白酶导致软骨丢失和影像学检查中关节间隙变窄。白介素-6抑制剂包括托珠单抗和sarilumab。肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂包括阿达木单抗、培塞利珠单抗、依那西普、戈利木单抗和英夫利昔单抗。利妥昔单抗是一种抗CD20、耗竭B细胞的药物。阿巴西普抑制T细胞共刺激。Janus激酶（JAK）抑制剂包括巴瑞替尼、托法替布和乌帕替尼。它们位于产生细胞因子（包括白介素-6）的细胞之间，并抑制JAK-STAT（ Janus激酶-信号转导及转录激活蛋白）通路。GM-CSF表示粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子，MHC表示主要组织相容性复合体，TCR表示T细胞受体，TGF表示转化生长因子。
疾病机制也可能随疾病阶段而变化。早期类风湿性关节炎患者滑膜成纤维细胞的表观遗传标记与较晚期患者有很大不同，并且ACPA的特异性随时间而变化85。因此，发病机制随疾病进展而异，个体化治疗可能需要根据机制做出调整。早期疾病对治疗的应答优于晚期疾病86，这一观察结果支持上述观点，也凸显出早期控制炎症的重要性。
达到临床缓解是治疗目标，但大多数类风湿性关节炎患者未能实现。完全缓解患者逐渐减量甚至停药在短期内是有可能的87，但遗憾的是，类风湿性关节炎通常会复发。在疾病活动度低的早期类风湿性关节炎患者中，DMARD停药后疾病复发的临床预测因素包括患者功能指标以及磁共振成像中的骨侵蚀指标88,89。疾病发作率也可能因自身抗体状态以及DMARD减量后的缓解持续时间而异90。一项研究纳入了病情控制良好，抗TNF药物和甲氨蝶呤减量和停药的血清阳性疾病患者，结果表明2年内的累积发作率为61%，只有15%的患者实现不用药且缓解91。此外，重新开始治疗后，可能无法再次产生治疗应答。疾病复发的可能性大，因为现有大多数药物针对的是下游炎症介质，而不是重置免疫系统或诱导可消除炎症的通路。
随着我们对免疫状态连续变化过程（从健康免疫系统到临床前类风湿性关节炎再到早期和慢性疾病）的逐渐深入了解，旨在治疗或预防疾病的个体化干预措施的新机会应该会出现。已预防疾病为目标，在最早时间点进行干预可能与发现长期类风湿性关节炎的新靶点同样重要。有必要制定新的分类系统，从而协调高危人群临床试验和观察性研究的数据。与此同时，对基因组、蛋白质组、代谢组和表观基因组数据的分析有可能发现新的治疗靶点，使临床医师可以选择对个体患者最有效的药物。
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