在日常生活中，因令人紧张或愉悦的事件而发生情绪波动的情况常见。而导致心理困扰和行为障碍的严重且持久的情绪波动则可能是情感障碍的症状。情感障碍是一个疾病谱系，其分类从单相抑郁至双相Ⅱ型障碍和双相Ⅰ型障碍1。
19世纪50年代，Falret将双相障碍描述为一种独立的疾病2。《精神疾病诊断与统计手册》第五版（DSM-5）将“双相障碍和相关障碍”列为一类疾病，包括双相Ⅱ型障碍、双相Ⅰ型障碍和循环性精神障碍。不符合典型亚型的非典型双相障碍被包括在“其他特定的双相障碍和双相相关障碍”类别中3。最近发布的《国际疾病分类》修订版11（ICD-11）也包括了关于双相障碍的章节4。
双相障碍不同于其他情感障碍的主要特征是反复发生躁狂或轻躁狂发作，而且可能与抑郁发作交替出现。双相Ⅰ型障碍的定义是出现明显的躁狂发作，并有过度自信、自大、健谈、极度脱抑制、易激惹、睡眠需求减少和情绪明显高涨等一系列表现。在躁狂发作中，妄想和幻觉等精神病症状的发生率高达75%，而任何严重程度的发作都可能损害患者的心理社会功能，以致需要住院治疗。双相Ⅱ型障碍的主要特征是抑郁发作，但与轻躁狂而不是躁狂交替出现。如果一生中有过至少一次轻躁狂发作，则认为其与双相Ⅱ型障碍的诊断相吻合。循环性精神障碍的特征是反复出现抑郁和轻躁狂状态，持续至少2年，并且未达到重性情感发作的诊断标准。
在情绪高涨时期，双相障碍患者也可能反常地出现抑郁症状。根据DSM-5，症状必须持续至少1周才能诊断为躁狂发作；症状必须持续至少2周才能诊断为抑郁发作。但上述持续时间都是人为设定的，不具有生物学基础。
双相障碍通常在20岁左右发病。发病越早的患者往往预后越差，治疗延误时间越长，抑郁发作越严重并且焦虑和物质使用障碍的患病率越高5。双相障碍的首次发作通常是抑郁发作，而且对于大多数双相Ⅰ型障碍或双相Ⅱ型障碍患者而言，抑郁发作在整个病程中的持续时间比躁狂或轻躁狂发作的持续时间要长得多。由于这个原因，双相障碍经常被误诊为重性抑郁障碍6。然而，也有证据表明双相障碍在某些情况下可能被过度诊断6，尤其是当临床医师完全依赖患者自我报告的筛查量表时，因为有证据表明筛查工具对双相障碍的诊断有很高的假阳性率7。多达1/3患者的双相障碍直至症状出现后10年才被诊断出来8。
流行病学和疾病负担
在全球范围内，双相障碍是排名第17位的致人失能疾病9。世界心理健康调查倡议（World Mental Health Survey Initiative）报告的双相障碍终身患病率和12个月患病率分别为2.4%和1.5% 10。患病率因国家而异，其原因可能是方法问题和文化差异。例如，一项系统综述和荟萃分析表明，中国双相障碍的终身患病率为0.11% 11。男性和女性的双相Ⅰ型障碍患病率相似，而女性的双相Ⅱ型障碍患病率高于男性。双相障碍在初级诊疗机构常见。例如，一项研究表明，在纽约市一家大型医疗集团，多达9.8%的初级诊疗患者的双相障碍筛查结果为阳性，双相障碍似乎存在诊断不足和治疗不足的问题12；另一项研究表明，在初级诊疗机构接受单相抑郁治疗的患者中，15%可能有未诊断出的双相障碍13。
观察性研究发现，一些不属于精神病的身体状况和社会学状况是双相障碍的可能危险因素，但这些发现很少有高质量证据的支持。例如，最近的一篇综述表明，肠易激综合征、童年逆境和双相障碍之间可能存在关联14。
由于双相障碍一般最早发生于儿童和青少年的形成阶段，因此发育、教育和职业生涯的重要事件往往受到不利影响。急性发作或缓解期的认知和心理社会功能障碍加重了问题15。
6%～7%的双相障碍患者会自杀；有证据表明，双相障碍患者的自杀率是一般人群的20～30倍16。一些社会人口和临床因素可能有助于分层双相障碍患者的自杀风险16,17（表1）。
表1. 双相障碍患者自杀未遂和自杀身亡的危险因素
* 约一半的双相障碍患者以抑郁或躁狂相（主要表现）为主18。
双相障碍患者的合并精神疾病的比例高，其中包括焦虑（估计有71%的双相障碍患者合并焦虑）、物质使用障碍（56%）、人格障碍（36%）和注意缺陷多动障碍（10%～20%）。其他这些问题会增加患者的疾病负担并导致预后恶化。目前已针对这些合并疾病提出了干预措施19,20。然而，合并精神障碍的高发生率也可能反映出我们的现行诊断系统未能全面发现患者的总体精神健康状况21。
双相障碍患者的慢性病患病率也高于一般人群，如代谢综合征（有37%的双相障碍患者患代谢综合征）22、偏头痛（35%）23、肥胖（21%）19和2型糖尿病（14%）24。而且双相障碍患者的死亡风险约为一般人群的2倍25，原因是该人群的自杀率和躯体疾病发病率均较高26,27。近期有一个委员会建议对双相障碍患者的躯体健康状况进行监测和干预28。
遗传和神经生物学特征
双相障碍的遗传率估计为70%～90% 29。研究者已经从全基因组关联研究中获得了关于双相障碍基础遗传学和潜在神经生物学通路的初步发现。目前认为效应量很小的多个基因促发了这一组疾病。例如，2019年的一项全基因组关联研究确定了30个重要的基因座，其中20个是之前未知的30。通路分析显示了在双相障碍人群中丰富的基因集，包括参与调节胰岛素分泌和内源性大麻素信号传导的基因集。然而，这些常见的风险变异总共只能解释该疾病约25%的总体遗传率29。此外，常见的遗传变异被认为与环境危险因素相互作用，但后者也未得到充分证实31。
一个推测的模型是“点燃”假说，用来解释导致情感发作反复发生的逐渐应激敏化。在这一模型中，双相障碍的第一次发作发生在暴露于应激源之后，而随后的发作可以在未暴露于已知应激事件的情况下发生。如果双相障碍未得到治疗，或者患者使用精神活性物质，或者存在吸烟或久坐行为等生活方式方面的风险（双相障碍患者的这两种情况都比一般人群更常见），那么支持点燃假说的机制可能会得到加强28。我们认为特征尚未明确的表观遗传机制也促进了推测的点燃现象32。
对情感障碍反复发作开展的一些研究观察到了脑结构和细胞功能的进行性改变，称为神经渐进改变（neuroprogression）33。长期病程与前额叶皮质等脑区的皮质厚度减小相关，而前额叶皮质可能在压力调节中发挥作用34。表观遗传机制32、线粒体功能失调、辅助神经可塑性的通路、炎症、氧化应激和硝化应激增加都被认为是促进双相障碍患者神经渐进改变的因素33。下丘脑-垂体-肾上腺轴的畸变也被认为在双相障碍的病理生理和进展中起重要作用35。神经渐进改变可能导致认知障碍和功能障碍的恶化36。神经渐进改变的机制也可能导致了双相障碍患者较高的合并疾病患病率以及过早死亡37。例如，在双相障碍多次发作患者中，2型糖尿病的患病率高于双相障碍单次发作的患者24。最后，一些证据表明，随着双相障碍病情的发展，情绪稳定剂对其的疗效可能会降低36。然而，不同患者的双相障碍病程和轨迹是不同的，有一部分患者可以在整个病程中保持认知和心理社会功能及生产力38。
治疗方案
一般原则
大多数双相障碍患者最初都是向初级诊疗医师求助。一项荟萃分析表明，初级诊疗机构应用的协作治疗模式可改善精神疾病（包括双相障碍）患者的心理和躯体健康结局39。
与情感发作有类似表现的内科疾病和精神疾病应在情感障碍的诊断评估期间排除。例如，物质使用障碍和精神障碍（如分裂情感障碍）均为双相障碍的鉴别诊断，因为它们可以表现为发作性精神障碍。此外，早期额颞叶痴呆、神经梅毒、甲状腺功能减退、贫血引起的疲劳、充血性心力衰竭和特定的抗神经抗体综合征在某些病例中也属于双相障碍的鉴别诊断，尤其是在首次就诊时。
有几个因素会影响初始治疗方案的选择，包括患者的偏好、合并的内科疾病和精神疾病，以及既往对治疗的应答，包括相关副作用。在急性情感发作期间，我们应确保患者的安全，特别是确定他们是否有自杀或者攻击自己或他人的风险，如果有，则应采取措施降低风险。建议与患者讨论循证药物和非药物治疗方案，并尽可能监测患者的依从性。最后，难治性双相障碍的定义是一个有争议的问题；在药物未能控制双相障碍时，我们需要应用临床判断来确定是否属于难治性双相障碍。但专家组已提出了操作性定义40,41。
急性发作的治疗
急性躁狂
采用抗精神病药或心境稳定剂进行药物治疗是急性躁狂和轻躁狂的主要治疗方法。非药物治疗策略也可用于难治性或重度躁狂患者。关于轻躁狂的药物选择，现有证据很少，躁狂的治疗方案也常用于轻躁狂发作。表2列出了美国食品药品管理局（FDA）批准用于治疗双相障碍的心境稳定剂和抗精神病药。直接比较试验未观察到这些治疗方案的疗效有明显差异。网络荟萃分析提示了疗效上的一些差异，具体而言，一些分析表明利培酮比阿立哌唑更有效，比丙戊酸盐也更有效42,43。躁狂的各种治疗方案在安全性和患者接受度方面各不相同（表2）42,43。
表2. 美国食品药品管理局批准的双相障碍治疗药物
* CYP450表示细胞色素P-450，ECG表示心电图，QTc表示校正QT。
† 此药被批准用于治疗青少年双相障碍。
‡ 此药有口服和每月1次肌内注射制剂。
§ 此药也被批准作为接受锂剂或双丙戊酸治疗的患者的辅助治疗。
¶ 此药也适用于双相Ⅱ型障碍患者。
‖ 此药被批准用于维持治疗（与锂剂或双丙戊酸联用）。
对于急性躁狂患者，如果一种药物用药1～2周后无应答，可考虑换另一种药物。抗精神病药和心境稳定剂联合治疗似乎比其中任一药物单药治疗更有效，特别是对于重度躁狂患者44。对儿童患者进行的一项试验表明，抗精神病药利培酮比锂剂或双丙戊酸钠更有效。然而，我们必须权衡此类疗法较好的疗效与代谢副作用，尤其是给儿童和成人患者使用非典型（第二代）抗精神病药（如利培酮）时45。
其他一些抗精神病药也在急性躁狂的治疗中显示出疗效，如氟哌啶醇和帕利哌酮。但FDA尚未批准这些药物用于这一适应证。据报道，双额电休克疗法（ECT）（单独应用或作为辅助治疗）对难治性躁狂及有攻击行为或精神病症状的患者有效40。
急性抑郁
虽然双相障碍患者抑郁发作的时间比躁狂或轻躁狂发作的时间长，但很少有研究关注这一患者人群的抑郁治疗，目前FDA仅批准了3种用于治疗双相障碍急性发作的药物（表2）。在抑郁发作期间，患者接受药物治疗后发生的无法接受的副作用比躁狂发作期间要多。因此，药物治疗通常采用较小的初始剂量，然后逐渐上调剂量。
由于目前仅批准了几种用于治疗双相障碍抑郁发作的药物，因此临床实践中常超适应证使用其他治疗（通常是联合用药）。一些联合疗法（主要是抗精神病药和心境稳定剂）得到了临床试验证据的支持。例如，在一项荟萃分析中，奥氮平和氟西汀联合用药比奥氮平单独用药更有效46。在双相障碍抑郁发作的治疗中，锂剂+拉莫三嗪联合治疗优于安慰剂+锂剂（应答率，51.6% vs. 31.7%）47。此外，喹硫平+拉莫三嗪联合治疗已被证明优于喹硫平单药治疗48。鲁拉西酮已被FDA批准用于治疗成人的双相障碍抑郁发作，而在一项为期6周的随机、安慰剂对照试验中，鲁拉西酮对10～17岁患者的双相障碍急性抑郁发作也有效49。在一项荟萃分析中，抗精神病药卡利拉嗪（cariprazine）单药治疗对双相障碍急性抑郁发作有效（表2）50。
小规模的随机、对照试验提示了普拉克索、氯胺酮和东莨菪碱对双相障碍急性抑郁发作的疗效。抗炎药（如非甾体类抗炎药）、N-乙酰半胱氨酸、n-3多不饱和脂肪酸和吡格列酮辅助已被证明对双相障碍抑郁发作患者具有抗抑郁作用51。然而，由于试验设计和实施情况不佳或者样本量小，我们无法就这些药物的疗效和安全性得出结论。
关于将抗抑郁药用于双相障碍抑郁发作的疗效和风险，目前存在争议。使用抗抑郁药可能有导致患者在治疗期间转变为轻躁狂或躁狂的风险（“情感转换”），以及加速两者循环的风险。然而，一项荟萃分析提示，第二代抗抑郁药（如选择性5-羟色胺再摄取抑制剂和安非他酮）在双相障碍抑郁发作的短期治疗中可能有效52；抗抑郁药与安慰剂相比的效应量小，并且在应答或缓解率方面无显著差异。鉴于这些不确定性，一个专家组得出结论，采用抗抑郁药治疗双相障碍抑郁发作的疗效证据有限，但个体患者可能从这些药物治疗中获益。此外，双相Ⅰ型障碍患者转躁狂的风险似乎高于双相Ⅱ型障碍患者转躁狂的风险。因此，双相Ⅰ型障碍患者一般应避免使用抗抑郁药，但必要情况下可以与心境稳定剂一起间歇性用药53。目前正在检验基于谷氨酸能和γ-氨基丁酸相关机制的治疗方法。
ECT对难治性和多种疗法难治性双相障碍抑郁发作患者有效41。此外，有初步证据支持对双相障碍抑郁发作患者采取辅助心理治疗，如心理教育、认知行为治疗（CBT）、家庭疗法、辩证行为疗法、基于正念的CBT，以及人际与社会节律疗法（这种疗法支持恢复日常活动，以恢复生理节律，改善情绪54）；但这些疗法的效应量小。例如，一项荟萃分析表明，CBT可以减轻双相障碍患者的抑郁症状，但效应量为小至中等55。在有双相障碍抑郁发作的儿童和青少年中，除了技能培养和CBT，家庭教育也显示出效果，但我们需要更大规模的对照试验来证实这一观察结果56。最后，运动可能有助于治疗双相障碍急性抑郁发作，但运动作为唯一治疗方法的证据有限57。
维持治疗
双相障碍属于慢性病，而且会复发，因此维持治疗很重要。维持治疗的目的是防止出现情感发作和难以承担的情感症状，通常需要联合应用药物、心理和生活方式干预措施。理想情况下，维持治疗应在发病后不久开始。
锂剂仍然是预防双相障碍患者抑郁和躁狂复发的最有效药物之一。一项网络荟萃分析表明，锂剂与安慰剂相比，复发的风险比为0.62 58。BALANCE试验是一项多中心、随机、开放标签试验，该试验将330例双相Ⅰ型障碍患者随机分组，分别接受锂剂单药治疗、锂剂+丙戊酸盐联合治疗或丙戊酸盐单药治疗59。24个月时，在预防复发方面，锂剂单药治疗或锂剂+丙戊酸盐联合治疗比丙戊酸盐单药治疗更有效59。这些发现已经得到了系统综述和荟萃分析的支持，系统综述和荟萃分析表明，锂剂在预防躁狂和抑郁发作方面有效60。虽然锂剂具有长期疗效，但也可能出现副作用，包括肾衰竭、甲状腺功能减退、多饮、多尿、震颤，以及外周血钙和甲状旁腺激素水平升高61。一项试验表明，喹硫平单药治疗及喹硫平+锂剂或喹硫平+双丙戊酸联合治疗也是双相障碍的有效维持治疗58。另一项试验表明，锂剂治疗与喹硫平治疗、喹硫平辅助治疗和基于特定方案的个体化治疗相比，未发现有临床意义的差异62。
工业界申办的许多治疗双相障碍的药物试验使用了富集设计（enriched design），因此其结果对于试验中最初对药物有应答的人有意义，限制了试验结果的普遍适用性。然而，表明锂剂具有预防效果的证据是来自未采用富集设计的随机对照试验63。一项荟萃分析表明，锂剂、抗惊厥药和抗精神病药有可能降低青少年双相障碍的长期发病率64，但分析中纳入的试验较少，我们认为其结果无法得出明确结论。
用于治疗双相障碍的所有药物都有潜在的重要副作用，建议在整个治疗过程中对患者进行监测。例如，患者接受锂剂治疗期间一般会监测血清促甲状腺素、钙和锂的水平以及肾功能。患者接受双丙戊酸或卡马西平治疗期间会定期监测肝酶水平，因为有发生肝毒性的风险（表2）。患者接受非典型抗精神病药治疗期间会监测体重和代谢指标。
双丙戊酸和卡马西平是致畸药物，因此不推荐用于患双相障碍的育龄女性，特别是在妊娠早期。在妊娠期和产后期突然停用稳定情绪剂的患者，其疾病的复发风险高。因此，有关是否继续用药的决定最好在计划怀孕之前就做出65。
对药物治疗无应答的双相障碍患者可以考虑ECT维持治疗。此外，循证辅助心理社会治疗有效，并且可以防止维持治疗期间重性情感发作的复发66。
结论
双相障碍的诊断和治疗在很大程度上仍然是主观的临床操作。关注个体患者双相障碍的具体构成和对各种治疗的应答有助于指导治疗，并为患者和家属提供预后信息。应在总体治疗计划中涵盖合并疾病（特别是内科疾病）的治疗。药物治疗和心理治疗各有利弊，因此在应用中需要监测和技巧。双相障碍生物标志物的开发和验证可能有助于我们更早地诊断疾病并指导治疗方案的选择，而这些正是精准精神病学的目标67。
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