ICU抗感染治疗“新武器”依拉环素为耐药患者带来希望

重症感染的病死率居高不下严重威胁着人类生命。实现合理抗菌治疗、识别耐药菌感染风险并给予有效对策，是重症监护室（ICU）医生肩负的重任。随着包括碳青霉烯类在内的广谱抗菌药物使用增多，ICU耐药形势愈加严峻，临床亟需新型抗菌药物解决耐药困境。

作为中国临床耐药菌感染经验性治疗领域的一颗耀眼“新星”，依拉环素有望在ICU抗感染治疗中发挥基石作用。2023年5月27日，以探讨ICU抗感染治疗挑战和依拉环素治疗优势的“云顶新耀卫星会”亮相中华医学会第17次全国重症医学大会。多名国内重症领域大咖齐助阵，发表精彩致辞、演讲或参与讨论。

会议主席

（由左及右依次为管向东教授、康焰教授、严静教授）

中山大学附属第一医院管向东教授、四川大学华西医院康焰教授、浙江医院严静教授作为大会主席在致辞中表示，耐药菌“泛滥”时代，无论是公共卫生领域还是重症医学领域，都面临着巨大挑战。包括碳青霉烯耐药革兰阴性菌（CRO）在内的革兰阴性菌、阳性菌耐药给临床抗感染治疗敲响“警钟”。依拉环素作为全球首个氟环素类抗菌药为临床耐药困局带来希望。依拉环素是在四环素结构基础上进行修饰^[1]，性能发生改变，能广谱覆盖革兰阳性菌、革兰阴性菌、厌氧菌和非典型致病菌，对临床常见的多重耐药菌（MDR）如产超广谱β-内酰胺酶（ESBL）菌、碳青霉烯耐药肠杆菌（CRE）、碳青霉烯耐药鲍曼不动杆菌（CRAB）、耐万古霉素肠球菌（VRE）、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）等都具有强大抗菌活性，且组织浓度高，已被美国传染病学会（IDSA），欧洲临床微生物学和传染病学会（ESCMID）等多个国内外权威指南推荐用于包括碳青霉烯类耐药在内的多重耐药菌感染的治疗，是极具潜力和临床应用价值的抗菌药物。

会上，上海交通大学医学院附属瑞金医院刘娇教授和浙江大学医学院附属第一医院蔡洪流教授先后围绕ICU抗感染治疗的困境和突破及多重耐药菌感染经验性治疗的新选择发表主题演讲。

ICU抗感染治疗的困境和突破

刘娇教授

困境

多重耐药菌对重症感染的挑战

刘娇教授指出，发表在《柳叶刀》的数据显示，2019年全球由微生物耐药（AMR）直接和间接导致的死亡人数分别达127万和495万，其中下呼吸道、血流、腹腔耐药菌感染等ICU常见感染部位约占78.8%；在导致死亡前6位的耐药菌中，有5个是革兰阴性菌耐药菌（大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、肺炎链球菌、鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌）^[2]。多重耐药或广泛耐药（XDR）革兰阴性菌引起的呼吸道感染，可能成为“另一场大流行”（Another pandemic）。

CRO尤其CRE和CRAB的临床检出率居高不下，导致严重疾病负担。PANORAMA研究显示，CRO可使院内死亡率增加75%，出院存活率降低39%，住院时间延长3.7天^[3]。我国多中心研究也显示，与敏感菌相比，CRO感染显著延长住院时间、增加住院费用和死亡率。

数据显示，我国CRE（5%～52%）和CRAB（10%～90%）检出率远高于北美、拉丁美洲地区^[4]。中国细菌耐药监测网（CHINET）数据表明，近年来CRO检出率呈上升趋势，尤其是碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌（CRKP）已经接近25%，CRAB维持在70%以上，而碳青霉烯耐药铜绿假单胞菌（CRPA）呈缓慢下降趋势^[5]。全国血流感染细菌耐药监测联盟（BRICS）的数据同样显示CRO是我国2014～2019年血流感染（BSI）的主要原因^[6]。

指南

对CRAB/CRE的诊治建议

目前，国内外指南对CRAB/CRE的抗菌药治疗推荐是临床用药的重要参考依据。IDSA 2022年更新的CRAB和CRE治疗推荐中，除国内熟知的“三剑客”外，依拉环素是为数不多的、国内可及的新型抗菌药^[7]。IDSA指出，依拉环素可作为CRE感染治疗的替代方案，其活性与碳青霉烯酶的存在或类型无关。ESCMID的《MDR革兰阴性菌感染治疗指南》则指出，依拉环素对革兰阴性菌的体外活性比替加环素高2倍，对CRAB的最小抑菌浓度（MIC）则比替加环素低2~8倍^[8]。这在2022年ECCMID大会报道的全球监测数据中得到验证，依拉环素对CRAB的体外活性更好，MIC90比替加环素更低（2 mg/L vs 4 mg/L）。新近发表的中国《碳青霉烯类耐药革兰阴性菌感染诊断、治疗与防控指南》则指出，与替加环素相比，依拉环素在肺组织中的浓度更高，不良事件发生率更低^[9]。

突破

耐药G-菌领域发展方向和展望

2015年，世界卫生组织（WHO）通过《抗生素耐药性全球行动计划》，其中“保持新型抗菌药开发”是应对AMR的五大策略之一^[10-11]。近年来，产碳青霉烯酶肠杆菌（CPE）耐药机制、新兴检测技术以及新药开发成为CRO感染领域关注的热点。依拉环素作为新型氟环素类抗菌药物，体外对CRE显示其抗菌活性高，被III期临床试验证实治疗复杂腹腔内感染（cIAI）的成功率不劣于碳青霉烯类药物，且安全性更好^[12]。

过去20年，基于多黏菌素的方案是常用方法，未来20年，毒性较低的新型药物如依拉环素可能成为一线选择。目前新型氟环素依拉环素已在国内上市。此外，头孢吡肟/他尼硼巴坦、SPR206等新型β-lactam/BLI和新型多粘菌素也展现良好潜力。

多重耐药菌感染经验性治疗新选择

蔡洪流教授

ICU抗感染治疗的困境

蔡洪流教授指出，EPIC III研究显示，ICU内感染更难治，死亡率更高。呼吸道、腹腔和血流是ICU最主要的感染部位，也是高死亡率的感染类型^[13]。其中，呼吸道感染患者达60.10%，死亡率为31.9%；其次是腹腔感染，占18.30%，死亡率达32%；再次是血流感染，占15.20%，死亡率达38.1%。无论感染类型和部位，耐药肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌和肠球菌感染均是ICU内感染导致死亡的独立危险因素。随着碳青霉烯类药物使用的增加，耐药形势日趋严峻。肺炎克雷伯菌耐碳青霉烯类比例接近25%，鲍曼不动杆菌耐碳青霉烯类比例已超70%^[5]。然而，耐药现状导致临床治疗药物选择受限，如果未能尽快控制CRO感染，患者住院天数、住院费用和死亡率均会增加。

MDR阴性菌感染临床治疗目标及策略

2022年发表在欧洲呼吸病综述中的建议指出，对于明确MDR菌感染，及未确诊MDR菌感染但高死亡风险的患者，需要尽快启动能广谱覆盖MDR菌的抗感染治疗，以降低死亡率^[14]。

联合治疗作为MDR革兰阴性菌感染的重要治疗策略被众多专家共识推荐。《CRE科细菌感染诊治与防控专家共识》指出，MDR革兰阴性菌感染单药治疗存在多种不足，联合治疗更快速控制感染，遏制耐药发生，适当降低毒性较高的药物剂量，减少不良反应。对于严重感染患者，联合治疗病死率明显低于单药治疗^[15]。《广泛耐药革兰阴性菌感染诊疗专家共识》认为，虽然广泛耐药的革兰阴性菌对替加环素及多黏菌素类的敏感率相对较高，但是单用的治疗失败率均较高，通常采用2种或3种药物联合治疗。抗菌谱广、强效低毒、耐药率低、协同无拮抗是理想的联合抗菌方案需要具备的特点^[16]。

依拉环素的临床优势

依拉环素是全球首个氟环素类抗菌药物。在药物分子中引入氟是优化药物特性的一种重要策略，可有效影响药物的构象、PKa（酸度系数）、活性、渗透性、代谢途径和药代动力学特性^[17]。依拉环素对D环进行了特殊修饰：C7位使用氟原子取代，C9位使用吡咯烷乙酰胺基基团取代，实现更强的抗菌活性，改善药物的渗透性，具有更高的组织浓度，以及更加稳定的代谢。同时，依拉环素不受或极少受常见四环素类外排泵和核糖体保护蛋白耐药基因的影响。

依拉环素抗菌谱广，可覆盖临床常见革兰阴性菌、革兰阳性菌、厌氧菌及非典型病原菌；抗菌活性强，对ESBL、CRE、CRAB、VRE、MRSA等MDR有强大的抗菌活性^[18]；联合药敏研究显示，对CRE、CRKP、CRAB耐药菌，依拉环素与多种药物显示出协同作用，是MDR感染经验性治疗理想的联合方案^[19]。此外，依拉环素组织浓度高，有研究显示，游离药物药时曲线下面积与最小抑菌浓度比值（fAUC/MIC）是预测依拉环素疗效的最佳药代动力学/药效动力学（PK/PD）参数；使用推荐剂量的依拉环素（1.0 mg/kg q12h）治疗的fAUC/MIC≥1.87时，临床成功率为100%。这表明即使在生物利用度比较低（fAUC/MIC下限在1.87）的情况下，依拉环素仍可达到较高的临床成功率和PK/PD达标率，其组织穿透性好和组织浓度高是重要因素。所以针对ICU常见的复杂感染，依拉环素是较为理想的选择。

目前，依拉环素已积累众多真实世界数据。对于复杂或难治性感染患者，如肌肉骨骼感染、腹腔感染、肺炎、血流感染、耐药鲍曼不动杆菌感染的肺炎等，依拉环素均表现出可靠的疗效和良好的耐受性。

国内外权威指南推荐

依拉环素自全球上市至今，已经被国内外众多权威指南推荐用于MDR经验性治疗的方案。2022年ESCMID和IDSA发布的《MDR革兰阴性杆菌治疗指南》推荐依拉环素作为经验性治疗，可成为包括碳青霉烯类耐药在内的MDR革兰阴性菌感染的基石治疗方案^[8]。血流感染作为ICU整体排名第三的感染，是ICU最常见的混合感染，死亡率很高。在《危重患者血流感染专家共识》中，依拉环素被作为氟环素推荐联合其他药物用于治疗血流感染，为临床治疗血流感染带来了更有力的武器，具有重要意义^[20]。

依拉环素用法用量

目前，依拉环素给药剂量是根据患者体重计算，以1mg/kg体重算，一天两次，输注时长不少于60分钟，推荐疗程是4~14天。临床可根据患者感染严重程度、部位以及患者临床应答情况调整具体用药方案^[21]。

专家讨论

主题演讲结束后，复旦大学附属华山医院宫晔教授、浙江省中医院江荣林教授、武汉大学中南医院彭志勇教授、南昌大学第一附属医院曾振国教授先后围绕ICU中有MDR感染风险的患者其感染风险与抗菌药物选择策略、依拉环素对MDR感染的临床价值、抗菌药物带量采购下的ICU抗感染治疗三个热点议题发表精彩观点。

专家在讨论中指出，目前广泛耐药革兰阴性菌（MDR-GNB）/CRO感染仍然是导致死亡的独立危险因素，抗菌药物的选择需综合评估患者基础疾病、感染部位、可能的致病菌等因素。尽管病原学检测手段不断提升，但临床大部分患者仍依赖于经验性治疗。当前“三剑客”是国内CRO的主要治疗手段，包括替加环素、头孢他啶阿维巴坦以及多黏菌素。这些药物各有局限性，如替加环素，其肺部组织浓度相对不足，临床使用剂量需加倍，但随之而来的不良反应也随之增加。头孢他啶-阿维巴坦上市时间不长，但对CRO的耐药率也在不断升高。多黏菌素的肾毒性一直是临床医生头疼的问题；此外其异质性耐药率约为19~100%，耐药率为0~46%，基本需要联合治疗；且多黏菌素的剂量计算较为复杂。随着国家集采政策的推进，临床常用的替加环素等抗菌药物都进入了国家集采目录，虽然降低了医疗费用，但可能也会带来新的临床问题，所以要做好抗菌药的合理应用至关重要，也期待创新药物的加入能为临床医生提供更强效的“武器”，从而更好的应对耐药。

依拉环素是全球首个氟环素，与当前临床常用的抗感染药物相比，具有更强的抗菌活性、更高的组织浓度，抗菌谱也更广。随着国内用药经验的积累，依拉环素在联合用药方面的特点和优势将更加明朗。微生物感染的影响因素多种且复杂，ICU抗感染治疗需要综合考虑多方面因素，做好分层管理，针对个体情况进行更精准的治疗。依拉环素对MDR感染的临床价值已被多项研究验证，期待开展更多真实世界研究。

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现场照片

ICU感染的发生率及死亡率很高，而且耐药形势较严峻。随着住院时间延长，MDR检出率显著增加。对于这部分患者，应尽快启动覆盖MDR的抗感染治疗，以降低死亡率。依拉环素作为全球首个氟环素类抗菌药，凭借其广谱覆盖多种致病菌、强大抗菌活性、组织浓度高、临床疗效优、安全性好等特点，在2023年3月正式获国家药品监督管理局（NMPA）批准用于包括碳青霉烯类耐药在内的MDR感染，并被国内外多个权威指南推荐。未来随着更多真实世界研究的开展和临床用药经验的积累，依拉环素还将展现出更广阔的应用前景，在抗菌治疗中发挥基石作用，在联合治疗中表现出巨大潜力！

也感谢云顶新耀致力于抗感染新药的研发，希望云顶新耀未来能够一直闪耀。

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[21] 依拉环素药物说明书.