​Science ｜“饥饿”调节神经元上组蛋白修饰延缓衰老

饥饿是一种非常原始且古老的内在驱动力，但是其发生的分子机制以及调节的生理学基础仍不清楚。为此，美国密歇根大学S.D. Pletcher研究组与K.J. Weaver（第一作者）合作在Science发文题为Effects of hunger on neuronal histone modifications slow aging in Drosophila，发现饥饿状态调节果蝇的衰老，并且这一过程是通过影响神经元中组蛋白修饰引起的。

动物与饮食之间的关系对动物行为以及衰老有着深远的影响。对营养物质的需求促使动物去觅食，食物本身的组成也会影响动物行为与衰老，比如人类膳食中需要有一定数量的蛋白质、碳水化合物等等。在果蝇、线虫等物种中发现特定营养物质的味道和气味调节它们的寿命【1-2】。包括人类在内的许多动物对蛋白质食物具有很强的渴望。由此现象出发，作者们希望测试并寻求减缓衰老食物所编码的神经元状态存在的可能性。

为了研究神经状态对摄食的促进以及对衰老的调节，作者们将研究集中在支链氨基酸（Branched chain amino acids，BCAAs）上。支链氨基酸的减少会增加果蝇和哺乳动物对于蛋白质食物的食欲并延长动物的寿命【3-4】。作者们设计了一个只影响果蝇食物中支链氨基酸的“食谱”用于对果蝇衰老的研究。在该食谱中所有其他非必须氨基酸和非支链必须氨基酸保持相等，且保持食谱之间卡路里水平，从而可以观察膳食中BCAAs浓度对于果蝇寿命的调节（图1）。作者们发现食谱中低水平的BCAA会显著延长的果蝇的寿命，尤其是在雌性果蝇之中。

图1 食谱中的BCAAs调节果蝇寿命

进一步地，作者们发现BCAAs中异亮氨酸的含量作为膳食中的信号调节食欲。通过在食物中增加1%的异亮氨酸作者们发现会与包含异亮氨酸的食物组相比，对照组会具有对蛋白质食物更高的食欲。随后作者们想要检测限制异亮氨酸本身是否会增加寿命。为此，作者们减少了所有的BCAAs或者只减少异亮氨酸的含量，发现均能够延长果蝇寿命且延长的程度相似。因此，是饥饿状态本身而非某一种BCAA对衰老起到延缓作用。

随后，作者们通过检测BCAAs、饥饿神经元以及大脑对饥饿是如何被分子编码的进行检测。先前的研究曾经发现改变组蛋白修饰会影响奖赏行为的产生，尤其是组蛋白乙酰化修饰对于营养物质中BCAAs的代谢非常敏感【5-7】。因此，作者们对膳食中BCAAs对组蛋白翻译后修饰的影响进行检测，发现H3K27ac修饰而非H3K9me修饰对膳食中BCAA非常敏感，在喂食低BCAAs食物的情况下组蛋白乙酰化修饰会显著降低。另外，作者们发现在低BCAAs饮食情况下，组蛋白H3 mRNA丰度增加但是蛋白质丰度降低，因此作者们考虑可能是组蛋白H3的周转发生了变化。通过对组蛋白变体H3.3报告转基因的检测，发现大脑中组蛋白变体H3.3A的利用受到膳食BCAAs的影响。

图2 低BCAAs饮食导致饥饿神经元活性变化

最后，作者们通过特异性标记饥饿神经元的品系R50H0-Gal4对BCAA转移酶等BCAA代谢基因进行敲低发现低BCAA饮食下H3K9ac修饰水平的变化会被消除。另外，饥饿神经元中表达神经调节剂血清素以及表达色氨酸羟化酶Trh。果蝇进行低BCAA饮食后，通过对饥饿神经元的标记作者们发现低BCAA膳食会减低神经元群中的血清素（图2），而通过Trh- Gal4敲除BCAA代谢相关的酶则会降低摄食行为。这些结果说说明BCAA代谢会通过影响神经元活性进而调节摄食和衰老等动物行为。

总的来说，作者们的工作发现通过减少膳食中支链氨基酸或者激活饥饿神经元可以促进寿命的延长，这一过程在果蝇中是通过特定神经元群利用支链氨基酸调节神经元组蛋白乙酰化修饰，为延缓衰老提供了新的机制可能性。“Stay hungry，Stay longer”。

原文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126

参考文献

1. J. Apfeld, C. Kenyon, Nature 402, 804–809 (1999)

2. S. Libert et al., Science 315, 1133–1137 (2007)

3. S. M. Solon-Biet et al., Nat. Metab. 1, 532–545 (2019).

4. P. Juricic, S. Grönke, L. Partridge, J. Gerontol. A Biol. Sci. 75, 24–31 (2020)

5. P. Mews et al., Nature 546, 381–386 (2017).

6. K. E. Wellen et al., Science 324, 1076–1080 (2009).

7. C. López-Otín, M. A. Blasco, L. Partridge, M. Serrano, G. Kroemer, Cell 153, 1194–1217 (2013)