“我感觉好像我的叶子都掉光了，风雨带走了它们，树枝抓不住它们，我再也没有栖身之地。”
——《困在时间里的父亲》电影台词
这句台词来自于电影《困在时间里的父亲》中一位悲伤又无助的老人——安东尼 (安东尼·霍普金斯饰)。电影中安东尼喜怒无常，无法与所有护工愉快相处，时常不记得自己的女儿，不记得自己在哪，永远在寻找自己的手表，他本来熟悉的公寓好像变成了迷宫，时常会冒出来陌生人，布置和装潢也总是在变化。而这一切，都是因为安东尼患上了阿尔茨海默病。
事实上，安东尼并不是个例，他只是千千万万个阿尔茨海默病患者的缩影，真实的发生在我们每个人身边。
每3秒就有一名阿尔茨海默病患者被确诊
阿尔茨海默病 (Alzheimer's disease, AD)，俗称老年痴呆或失智症，主要发生于老年，以进行性认知功能下降和行为损害为特征的中枢神经系统退行性病变。《世界阿尔茨海默病2018年报告》显示，每3秒钟，全球就有1名失智症患者产生。《中国阿尔茨海默病报告2022》显示，阿尔茨海默病及相关记忆障碍症的发病率持续增加，已经上升成为中国人的第五大死因，我国目前约有1,000万阿尔茨海默病患者，居世界之首，预计到2050年将超过2,800万。庞大的阿尔茨海默病患者给家庭、社会带来沉重的经济和医疗负担，据统计，中国AD患者年人均花费13万元[1]。
阿尔茨海默病的发展分为三个阶段：临床前期、轻度认知功能障碍、痴呆阶段。在发展为痴呆前有长达15~25年的进展期，表现为记忆力减退、认知障碍和日常生活相关行为损害，容易被患者忽视，误以为是衰老的正常现象，不会及时就医。进展至后期将剥夺一个人的生活自理能力，并伴随人格改变、情绪失控等精神症状，需要专人24小时照护。大部分来医院就诊的患者，往往病情严重，一旦确诊阿尔茨海默病，症状不可逆且暂无特效药，但在早期干预治疗可大大延缓疾病进程。有专家研究发现，若能够在无症状期及早诊断和治疗，大约有60%的人病情可以延后，甚至治愈[2]。
阿尔茨海默病早期症状快速自测
“老年痴呆”在发病早期并非无迹可寻。只要通过几道题目自测就可以快速看出是否已出现早期症状，以下问题评分结果不作为最终诊断标准，但可敏感地识别早期认知障碍。测测你及家人是否有认知问题吧，如果得分≥2，建议去看医生进一步评估。
阿尔茨海默病相关危险因素
2019年一项全球失智调查显示，有2/3的人仍然存在错误认识，认为失智症是由正常衰老引起的，实际上遗传因素、环境因素、吸烟饮酒等生活方式、心脑血管等基础疾病均为AD发生进展的危险因素，其中60~80%的风险可以由遗传因素解释。早发型AD在60–65岁之前出现症状，有明确的致病基因，但在所有病例中占比约为1～5%，晚发型AD是AD的主要形式，APOE基因是最主要的风险基因[3]。
图：ADI全球失智调查
APOE基因位于19号染色体上，编码载脂蛋白E。这是一种参与胆固醇转运和代谢的脂质结合蛋白，影响突触可塑性、神经元纤维再生及Aβ蛋白降解与沉积等神经生理过程[4]。APOE基因的两个功能性SNP rs429358和rs7412构成6种不同的基因型。与非ε4携带者相比，携带1个APOE ε4者发生AD的风险增加约3~4倍，携带2个APOE ε4者发生AD的风险则增加约10~15倍[5]。因此，APOE基因分型检测可以提示阿尔茨海默病的发生风险，可用于对高风险人群进行筛查[6]。
“与其救疗于有疾之后，不若摄养于无疾之先。”
华大基因已推出了医院采样、居家自采样等多款APOE分型检测的产品以满足不同人群、不同场景的需求，为临床医生评估AD的发生风险和进展提供参考，帮助患者及其家属了解家族性AD患病风险和遗传风险。
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图：APOE基因不同多态性分型人群的用药、饮食指导
阿尔茨海默病早期干预与治疗
目前对阿尔茨海默病治疗方案主要包括暂时缓解症状的药物治疗和生活方式管理等非药物治疗。
根据《阿尔茨海默病诊疗中国专家共识》目前药物治疗主要包括：胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐可在早期延缓AD源性轻度认知障碍 (MCI) 向AD的进展，但其长期效果仍需更多的大样本临床试验进行研究 (IIa 级推荐，B级证据)；针对Aβ的单克隆抗体 (如aducanumab) 的DMT很可能成为AD源性MCI的有效治疗方法 (IIa级推荐，B级证据)；重塑肠道菌群平衡药物 (如甘露特钠)，能降低外周相关氨基酸代谢产物、减轻脑神经炎症，改善认知功能，对AD源性MCI可能具有改善作用 (IIb级推荐，B级证据) 等。
近期较为受关注的药物无疑是卫材 (Eisai) 和渤健 (Biogen) 联合开发的Leqembi (lecanemab)，已于今年七月获得FDA完全批准，成为首款靶向Aβ的阿尔茨海默病药物。Leqembi针对的是早期和轻度阿尔茨海默病患者，它能特异性结合且有效清除Aβ的可溶性寡聚体。3期临床试验表明，18个月的Leqembi治疗延缓AD患者的认知能力下降达27%，且Aβ水平降低约70%[7]。礼来公司 (Eli Lilly) 在今年五月也完成了备受期待的AD候选药物Donanemab的3期临床试验，预计会在2024年上半年上市。Donanemab同样靶向Aβ，针对的是中度阿尔茨海默病患者，该药物能实现了35%的认知衰退缓解，患者进入疾病下一阶段的风险下降了39%[8]。另有16款AD药物正处于3期临床开发阶段，助力搭救AD患者。
近年来，非药物干预也成为认知功能障碍患者的治疗焦点，重视对患者的全面生活质量进行管理，以最大限度延缓认知下降的进程。主要包括以下方面：
✧ 生活方式干预：相关临床试验结果显示，饮食 (如地中海饮食、控制烟酒摄入)、改善睡眠质量等生活方式干预对轻度认知障碍患者有益；
✧ 认知干预及多模式干预：荟萃分析结果提示，每周进行5~6次持续1小时的认知训练有助于改善轻度认知障碍患者整体认知功能；
✧ 运动训练：荟萃分析发现，有氧运动可使轻度认知障碍患者的整体认知功能得到改善；
✧ 其他疗法：重复经颅磁刺激 (rTMS) 以节律性和重复性形式提供系列脉冲，调节神经活动和皮质兴奋性。此外，音乐也可不同程度地改善轻度认知障碍患者认知功能。
结 语
全世界约每3秒就有1名阿尔茨海默病患者产生，中国拥有世界上最庞大的阿尔茨海默病人群，华大基因积极响应世界阿尔茨海默病日的口号“立防立治，无问早晚”，让筛查与日常预防和规范治疗同行，未来也将不忘初心，以基因科技造福全人类。
如果你对阿尔茨海默病感兴趣，你可以关注：
网页：ADC中国老年保健协会阿尔茨海默病分会 (https://www.adc.org.cn/)；
电影：《困在时间里的父亲》《妈妈》《铁娘子》《脑海里的橡皮擦》《女人，四十》《一次别离》《记我的母亲》《明日的记忆》《柳暗花明》等。
参考文献：
[1] 贾建平《阿尔茨海默症在中国以及世界范围内疾病负担的重新评估》
[2]《生命缘·国之大医》第二期《中国精神》首都医科大学宣武医院贾建平教授专访
[3] Scheltens P, et al. Alzheimer’s disease. Lancet. 2016 Jul 30;388(10043):505-17.
[4] Jia L, Xu H, Chen S, et al. The APOE ε4 exerts differential effects on familial and other subtypes of Alzheimer's disease. Alzheimers Dement. 2020 Dec;16(12):1613-1623.
[5] Hodson R. Alzheimer's disease. Nature. 2018 Jul;559(7715):S1.
[6] The APOE-ε4 exerts differential effects on familial and other subtypes of Alzheimer's disease.
[7] https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-converts-novel-alzheimers-disease-treatment-traditional-approval
[8] https://www.fiercebiotech.com/biotech/lillys-hotly-anticipated-alzheimers-data-sets-new-benchmark-slowing-cognitive-decline
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