陈新月教授：从乙肝指南更新看HBsAg低水平初治患者的治疗

一、临床治愈是目前

乙肝治疗的理想终点

从2015年到2022年，我国《慢性乙型肝炎防治指南》不断更新，但追求乙肝患者临床治愈的治疗目标不变。最新版指南提到对于部分适合条件的患者，应追求临床治愈（又称功能性治愈）。

2022年美国国立卫生研究院更新了Trans-NIH治愈乙肝研究战略计划，再次明确乙肝治愈的定义，并更新了以消除HBV为愿景，以发展CHB治愈策略、提高疫苗普及、扩大筛查和随访监测为使命。

台湾长庚医院Wen Juei Jeng教授和前AASLD主席Anna Lok教授联合发表的最新综述提出乙肝治愈策略，并强调临床治愈仍是我们目前乙肝治疗的理想目标。

二、指南更新HBsAg低水平

更应积极治疗

现有临床研究表明，基线HBsAg水平可以很好地预测临床治愈疗效。对于核苷经治慢乙肝患者，珠峰项目4年阶段性数据表明基线HBsAg水平越低，48周HBsAg清除率越高。对于IHCs人群，佑安医院2021年荟萃分析的研究数据显示基线HBsAg水平越低，患者48周获得HBsAg清除的机会越高。

2022年指南中也有提及HBsAg低水平患者的治疗，新增推荐对于核苷经治优势人群可加用PEG IFNα治疗，以追求临床治愈。以及患者治疗24周后HBsAg < 200 IU/mL或下降> 1 log₁₀ IU/mL更易获得临床治愈。

2022年指南对自然史分期进行了优化，将既往IHCs分为两部分。“非活动期”重新定义为HBsAg < 1000 IU/mL，HBV DNA阴性，ALT < 正常值上限，HBeAg阴性，无或仅有轻度炎症，可有不同程度的纤维化。原来这一分期人群中HBV DNA阳性，且< 2000 IU/mL的患者被调整到“不确定期”。所谓“不确定期”并不是一个独立的期，而是难以被明确分期。相较于真正的慢性HBeAg阳性感染者（也称免疫耐受期）或HBeAg阴性的HBV感染者（也称非活动期），这部分患者疾病进展风险相对较高，可能需要抗病毒治疗。

“星光计划”所纳入的既往IHCs人群参考最新指南是指HBsAg低水平患者，包括HBsAg ≤ 1000 IU/mL，HBV DNA < 2000 IU/mL的不确定期人群，以及HBsAg ≤ 1000 IU/mL、HBV DNA阴性的IHCs人群。这两部分人群的HBsAg水平较低，均是临床治愈的优势人群，更应积极进行抗病毒治疗。

三、既往IHCs人群治疗的必要性

既往IHCs发生肝脏疾病进展和肝炎复发的风险较高，已有多项研究显示获得HBeAg血清学转换而变为IHCs的群体中，有14 - 24%的IHCs可能进展为HBeAg阴性慢乙肝，近20%逆转为HBeAg阳性慢乙肝。台湾地区的一项队列研究纳入1965例HBeAb阳性的IHCs，平均随访10.8年，有16%的患者发生肝炎复发。意大利的一项研究对79例IHCs进行随访，其中29%的IHCs进展为HBV DNA > 2000 IU/mL的活动期状态。

台湾地区的一项研究探讨了ALT升高与IHCs远期结局的关系，结果发现在中位随访13.4年间，31.2%的患者ALT升高至1 - 2 × ULN，15.6%的患者ALT升高至> 2 × ULN，ALT水平升高≥ 2 × ULN与肝癌发生和肝病相关死亡的风险增加相关。

另一项台湾研究对1932例IHCs进行平均13.1年的随访，结果发现IHCs的肝癌发生和肝病相关死亡风险分别是健康人群的4.6倍和2.1倍。

2008年发表的一篇综述阐明亚洲IHCs发生肝癌的风险是欧洲人群的10倍（0.2/100人·年 vs. 0.02/100人·年）。

我国既往初诊为IHCs的患者大多存在明显肝脏病理学损伤，已有多项研究对初诊为IHCs的患者进行肝活检发现25% - 61.96%存在明显肝脏炎症或明显肝纤维化，甚至10%左右有肝硬化。庄辉院士2021年发表的一项研究对327例初诊为IHCs的患者进行肝活检，结果发现59%的患者为≥ G2/F2，具有明显肝脏病理学损伤。

四、既往IHCs人群治疗的临床治愈进展

我国多项研究证实了基于PEG IFNα治疗既往IHCs的临床治愈率高。基线条件不同的IHCs人群获得HBsAg清除的水平具有差异，但在基于PEG IFNα的治疗策略下都能获得较好的疗效。

2016年北京地坛医院的一项回顾性队列研究纳入60例初治IHCs，其中20例接受PEG IFNα治疗72周，随访24周，40例对照组未治疗仅随访。96周时治疗组HBsAg清除率为65%，HBsAg血清学转换率为60%，均显著高于未治疗组。对于基线HBsAg < 10 IU/mL的进一步优势人群HBsAg清除率高达80%。

2017年北京佑安医院的一项研究纳入144例IHCs，其中治疗组102例，对照组42例。治疗组中HBV DNA < 20 IU/mL者给予PEG IFNα单药治疗，20 IU/mL ≤ HBV DNA < 2000 IU/mL者给予PEG IFNα联合ADV治疗，疗程均为96周。该研究发现治疗组48、96周的HBsAg清除率分别为29.8%、44.7%，HBsAg血清学转换率分别为20.2%、38.3%，均显著高于对照组。HBV DNA < 20 IU/mL的IHCs接受基于PEG IFNα治疗的HBsAg清除率可达51.1%。

2021年西安交通大学第二附属医院的一项非随机、真实世界、观察性研究纳入298例IHCs，根据患者意愿分为PEG IFNα治疗组142例和对照组156例。PP分析表明，治疗组72周HBsAg清除率达到50.7%，HBsAg血清学转换率达38.8%，均显著高于对照组（P < 0.001）。满足一项或多项进一步优势条件的IHCs可获得更高的临床治愈率，其中基线HBV DNA < 20 IU/mL的HBsAg清除率高达80%。

2021年中南大学湘雅医院的一项回顾性队列研究纳入39例IHCs，其中PEG IFNα-2b治疗组19例，对照组20例。患者基线HBsAg水平较低，PEG IFNα-2b治疗组48周HBsAg清除率达84.2%，HBsAg血清学转换率达68.4%，HBV DNA转阴率为100%，而对照组72周内未出现HBsAg清除。根据基线HBsAg水平分层，HBsAg < 100 IU/mL的HBsAg清除率为93.3%，HBsAg < 10 IU/mL的为100%。

2021年北京佑安医院的一项荟萃分析纳入11项研究，其中10项在中国，共有1029例IHCs。在PEG IFNα治疗48周后总体HBsAg清除率为47%，患者的基线HBsAg水平越低， HBsAg清除率越高。另外，随着PEG IFNα治疗疗程的延长，HBsAg清除率也更高。

目前多项研究对PEG IFNα治疗既往IHCs人群获得HBsAg清除的预测指标进行了探索。2022年EASL发布的一项研究显示治疗过程中HBcrAg水平是HBsAg清除的有力预测因素。

另一项研究结果表明基线lgG1、lgG2能很好的预测PEG IFNα治疗既往IHCs的HBsAg清除。还有一项研究表明基线、第12周LHBs和MHBs水平是HBsAg清除的独立预测因素。

五、总结

01

多项研究显示，既往IHCs人群不仅需要抗病毒治疗，而且这部分人群临床疗效可能更好。

02

2022版乙肝指南更新后，从疾病分期来看，既往IHCs人群根据HBV DNA水平不同，一部分被纳入“不确定期人群”，一部分被定义为新的“IHCs人群”，这两部分人群具有较低HBsAg水平，均是临床治愈优势人群。现有临床证据表明，HBV DNA < 20 IU/mL的患者接受PEG IFNα治疗可能表现出更优的临床治愈趋势。

03

“星光计划”纳入以上两部分人群，将现有循证成果扩大应用范围，希望惠及更多乙肝患者，帮助他们实现临床治愈之梦。