序贯评估确定感染风险
与年龄较大的儿童相比，低龄（年龄 ≤ 90 天）发热（体温 ≥ 38°C）婴儿发生侵袭性细菌感染（即细菌性脑膜炎或菌血症）的风险更高。目前，国家临床实践指南（clinical practice guideline，CPG）越来越多地提倡对发热婴儿进行序贯评估，通过评估婴儿的年龄、临床表现、尿液分析和血液生物标志物来确定其细菌感染的风险，以识别出那些可以不使用肠外抗生素的社区管理的低风险婴儿，从而降低入院率和治疗成本、加强抗菌药物管理。
序贯评估流程
图源：参考文献
降钙素原 vs. C 反应蛋白，孰优孰劣？
序贯评估中即包括降钙素原（Procalcitonin，PCT）和 C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）的检测。
降钙素原是一种肽前激素，由甲状腺 C 细胞和肺部神经内分泌细胞分泌，通常维持钙-磷酸盐稳态，也可作为多种组织炎症的急性期反应物，通常在接触内毒素后 4 小时内释放、8 小时达峰、24 小时内保持升高状态。
C 反应蛋白是另一种急性期反应物，在炎症反应时由肝脏合成和释放，在炎症信号出现后 10 小时内释放，并在 36 小时左右达到峰值。
迄今为止观察性研究的证据表明，降钙素原的表现优于 C 反应蛋白，因此现代 CPG 主要使用降钙素原作为诊断生物标志物。然而，并非在所有情况下都可以进行降钙素原检测。那么，应用更加广泛的 C 反应蛋白能否代替降钙素原？二者诊断准确性有何差异？
近期，一项系统评价和荟萃分析对降钙素原和 C 反应蛋白在预测发热婴儿侵袭性或严重细菌感染方面的诊断检测准确性进行了比较。该研究已在 The Lancet Child & Adolescent Health 杂志在线发表。
图源：The Lancet Child & Adolescent Health 官网
系统评价和荟萃分析
文献检索：研究使用 MeSH 术语 [「降钙素原」and「细菌感染」or「发烧」]，以及关键词「侵入性细菌感染」和「严重细菌感染」在 MEDLINE、EMBASE、Web of Science 和 Cochrane Library 进行检索，以获取截至 2023 年 6 月 19 日的诊断测试准确性研究，没有语言或日期限制。
纳入标准：参与者年龄 ≤ 90 天、因发烧（≥ 38 °C）或此前 48 小时内有发烧史而到医院就诊。
数据分析：从选定的研究中提取数据，并使用每种生物标志物（主要指标检测为降钙素原，次要指标检测为 C 反应蛋白）的两个模型来分析侵入性或严重细菌感染的检测。根据国际公认临界值（降钙素原 0.5 ng/mL，C 反应蛋白 20 mg/L）确定诊断准确性，并汇总计算每个生物标志物的部分曲线下面积（pAUC）值。
降钙素原用于侵袭性细菌感染的诊断准确性优于 C 反应蛋白
文献检索出的 734 项研究中，共计 14 项研究（n = 7755）被纳入荟萃分析。
对于侵袭性细菌感染的检测：
降钙素原（临界值 0.5 ng/mL）的汇总敏感性和特异性分别为 0.78（95% CI 0.69-0.88）和 0.85（0.84-0.86），C 反应蛋白（临界值 20 mg/L）分别为 0.65（0.49-0.82）和 0.80（0.74-0.85）; 降钙素原的 pAUC 值（0.72，95% CI 0.56-0.79）高于 C 反应蛋白（0.28，0.17-0.61；p = 0.016）。降钙素原和 C 反应蛋白检测侵袭性细菌感染的最佳临界值分别为 0.49 ng/mL 和 13.12 mg/L。
降钙素原和 C 反应蛋白检测侵袭性细菌感染的 pAUC 值
图源：参考文献
对于严重细菌感染的检测：
降钙素原（临界值 0.5 ng/mL）的汇总敏感性和特异性分别为 0.51（95% CI 0.43-0.59）和 0.91（0.88-0.94），C 反应蛋白（临界值 20 mg/L）分别为 0.66（95% CI 0.59-0.72）和 0.85（0.82-0.88）; 降钙素原和 C 反应蛋白的 pAUC 值相似（0.55，0.44-0.69 vs 0.54，0.40-0.61；p = 0.92）。降钙素原和 C 反应蛋白检测严重细菌感染的最佳临界值分别为 0.17 ng/mL 和 16.18 mg/L。
降钙素原和 C 反应蛋白检测严重细菌感染的 pAUC 值
图源：参考文献
严重细菌感染尚无统一定义
在这项荟萃分析中，降钙素原和 C 反应蛋白在诊断严重细菌感染方面表现相似，这可能反映了确诊严重细菌感染仍然面临挑战：例如影像学诊断的肺炎可以是病毒性的，也可以是细菌性的；局部皮肤感染可能不会引起全身反应；由于尿液收集过程中受到污染，尿路感染也可能被误诊……这些情况都反映在异质性评估中。其中降钙素原检测侵袭性细菌感染的研究异质性较低（I2 = 23.5%），检测严重细菌感染的研究异质性较高（I2 = 75.5%）；C 反应蛋白侵袭性细菌感染 I2 = 49.5%，严重细菌感染 I2 = 28.3%。
需要注意的是，纳入的 14 项研究数据虽然充分描述了指标测试、采样时间、人群特征、样本类型以及确认侵袭性细菌感染的检测方法，却没有一项研究对严重细菌感染的诊断有统一的定义，导致研究间出现变异和潜在偏差。此前美国儿科学会（AAP）指南的作者委员会曾强烈反对进一步使用「严重细菌感染」这个术语，严重细菌感染定义的参考标准比侵袭性细菌感染的定义更加多样化，目前尚无普遍接受的定义。
降钙素原不可用时，能不能用 C 反应蛋白替代？
一些临床实践指南建议，在对急诊发热婴儿进行序贯评估时使用降钙素原。这项系统回顾和荟萃分析也表明，在 7755 名出生 ≤ 90 天出现发热的婴儿中，降钙素原（临界值 0.5 ng/mL）在识别侵袭性细菌感染方面的的诊断准确性优于 CRP（临界值 20 mg/mL）。
但在无法进行降钙素原检测的情况下，C 反应蛋白是否会因为缺乏必要的诊断检测准确性，而无法替代降钙素原？考虑到发热婴儿漏诊侵袭性细菌感染的重要性和风险，研究结果表明，当降钙素原不可用时，应谨慎使用 C 反应蛋白作为替代生物标志物。
需要注意的是，当 C 反应蛋白是唯一可用的生物标志物时，应考虑使用更低的临界值（15 mg/L）替代目前 CPG 中建议的临界值（20 mg/L）。
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