首都医科大学附属北京佑安医院 疑难肝病及人工肝中心， 肝衰竭与人工肝治疗研究北京市重点实验室Gilbert综合征由Gilbert于1901年第1次报道，是一种胆红素代谢障碍的常染色体隐性遗传性疾病。其特征为总胆红素轻度升高（1~6 mg/dl），且以间接胆红素升高为主。苯巴比妥可降低其胆红素水平。Gilbert综合征病变基础为尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶（UGT）1A1基因突变，致UGT的活性降低至正常的30%以下，使胆红素葡萄糖醛酸化过程发生障碍，造成血清游离胆红素水平升高。Gilbert综合征临床症状轻微，可表现为轻度、波动性黄疸；一般不伴有肝脏器质性改变，不需特殊治疗。Gilbert综合征以青壮年（18~30岁）男性多见，可能与雄激素对葡萄糖的醛酸化抑制作用，以及男性每千克体质量胆红素负荷较大有关。根据血清胆红素水平，一般人群中估计有3%~12%患有Gilbert综合征，但也存在明显的种族差异。非洲人群发病率最高，为15%~25%；白种人5%~10%；亚洲人群发病率最低，为0~5%。Gilbert综合征起病隐匿，多在体检或因其他疾病就诊时发现。2 Gilbert综合征时UGT1A1基因常见突变位点UGT1A1基因位于2号染色体长臂37区，通过检索人类基因突变数据库可知，其基因突变位点已发现了151个。人种不同，其常见的基因突变位点也不相同。UGT1A1基因在其调控区域具有启动子TATAA元件和苯巴比妥反应增强元件 ( phenobarbital-responsive enhancer module, PBREM ) ，以上均是Gilbert综合征的主要突变区域。野生型的TATAA盒有6个TA重复，记录为A(TA)6 TAA，该元件是转录因子ⅡD的结合位点，可影响RNA聚合酶Ⅱ活性，对转录的起始过程起着重要作用，其突变导致转录起始频率和转录准确性降低。当TATA盒有一个额外TA插入时突变为A(TA)7 TAA，这些额外的碱基降低了结合蛋白与TATAA盒的亲和力，导致基因表达减少，进而使UGT1A1酶活性降低。A(TA)7 TAA杂合突变一般使UGT1A1酶活性降低10%~35%，其纯合突变使酶活性降低70%左右。在白种人中，几乎所有的Gilbert综合征患者都有A(TA)7 TAA的纯合突变；关于非洲人Gilbert综合征患者的A(TA)7 TAA的突变频率，目前有两种说法，一种是与白种人相似，几乎所有患者均有A(TA)7 TAA纯合突变；另一种是仅36%的Gilbert综合征患者受A(TA)7 TAA纯合突变影响。肯定的是，亚洲人A(TA)7 TAA突变频率要低的多，韩国13%，日本11%，中国30.6%。所以，A(TA)7 TAA主要是白种人Gilbert综合征最常见的基因学基础。而在关于中国人群Gilbert综合征基因突变位点的研究中发现，中国Gilbert综合征患者最常见的UGT1A1突变位点是-3279T＞G（36.3%），它位于UGT1A1苯巴比妥反应增强子序列（PBREM）中。PBREM是长290 bp的UGT1A1增强子序列，其表达可以提高患者对苯巴比妥的反应能力。仅有-3279T＞G突变的中国人群，其血清胆红素水平轻度升高，但并未达到Gilbert综合征水平；苯巴比妥反应增强子模块中-3279T＞G突变一般与启动子TATAA元件突变，或者编码区域其他突变位点联合，从而引起Gilbert综合征。东亚人群除了调控区域中启动子TATA盒和增强子c.-3279T＞G的突变外，编码区域（外显子）内的p.G71R（UGT1A1*6）突变位点也很常见。p.G71R突变由1号外显子的核苷酸序列第211位点碱基(G211A) 突变引起。p.G71R仅是杂合状态不足以引起Gilbert综合征，所以其在Gilbert综合征中通常以纯合状态出现。但是，p.G71R在东亚人群Gilbert综合征患者中的突变频率（11%~21%）低于Crigler-Najjar综合征Ⅱ型 ( Crigler-Najjar syndrome-Ⅱ， CNS-Ⅱ )（382%）。所以，p.G71R突变在东亚人群CNS-Ⅱ患者中比在Gilbert综合征患者中常见。UGT由UGT1A1~UGT1A13等13个组成，其中5号外显子由上述酶共享。而东亚人群Gilbert综合征患者中5号外显子核苷酸序列第1456位点碱基突变（T1456G）引起的p.Y486D（UGT1A1*7）突变也相对常见。但有研究认为，由于p.Y486D突变位于UGT 5号外显子中，可能会同时影响UGT1A1、UGT1A6、UGT1A9的活性，所以发生p.Y486D突变的患者，其血清胆红素水平较高，大多表现为CNS-Ⅱ。也有研究显示无论突变位点位于1号外显子，还是位于共享2~5号外显子中，其在判断遗传性高间接胆红素血症的严重程度方面似乎不是关键。总之， 不同种族间在UGT1A1基因突变多态性上存在差异，在白种人中，A(TA)7 TAA突变与Gilbert综合征相关性最强。而在东亚人群中，-3279T＞G是Gilbert综合征最常见的突变位点，另外，A(TA)7 TAA、p.G71R和p.Y486D也较常见。多项病例对照及回顾性研究表明，升高的血清胆红素水平与非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患病率呈负相关。长期以来，胆红素被认为是危害人体健康的代谢物，比如新生儿黄疸的严重并发症为胆红素脑病。其实胆红素，尤其是间接胆红素，是一种有效的生理性抗氧化剂。胆红素的基本代谢过程：首先血红素加氧酶(heme oxygenase, HO)切割血红素环形成水溶性胆绿素，胆绿素再由胆绿素还原酶还原为胆红素。而胆红素作为一种抗氧化剂，自身也可被氧化为胆绿素，胆绿素再被还原成胆红素。上述胆红素的代谢过程和氧化还原循环与其生理性抗氧化功能密切相关。脂肪酸在肝脏内累积时，提供了线粒体氧化应激的来源。而胆红素可以抑制NAD(P)H氧化酶的活性，清除过氧化氢自由基、羟基自由基等，可通过血红素HO-1发挥抗炎作用，也可通过激活PPARα受体降低肝脂质沉积。另外，升高的胆红素水平也可显著降低糖化血红蛋白、低密度脂蛋白、总胆固醇和甘油三酯。综上所述，Gilbert综合征患者中升高的间接胆红素可能会降低氧化应激、减轻炎症、预防纤维化，最终影响非酒精性脂肪性肝炎的发展。但是孟德尔随机化研究的数据显示，在普通成人人群中，血浆胆红素水平的升高与罹患NAFLD风险的降低无关。所以，Gilbert综合征患者中升高的血浆胆红素水平是否真的与罹患NAFLD风险的降低有关还需要进一步研究。 另外，Gilbert综合征长期以来被认为是一种良性疾病，但最近的数据表明，Gilbert综合征患者在接受某些药物和生物治疗后，可能更容易产生药物性肝损伤。UGT1A1酶负责胆红素的葡萄糖醛酸化过程，使其代谢产物更容易通过尿、胆道排出体外。除此之外，一些药物，例如苯甲酸雌二醇、乙炔基雌二醇、甲苯磺丁脲、利福霉素钠、扑热息痛、非甾体类消炎药、他汀类药物、HIV蛋白酶抑制剂等，也通过UGT1A1酶代谢。而Gilbert综合征患者的UGT1A1酶表达降低，从而可能影响到胆红素及这些药物的代谢，增加患者对药物的暴露时间，使Gilbert综合征患者更易发生药物性肝损伤。但对于合并其他疾病，如合并霍奇金淋巴瘤的Gilbert综合征患者，其降低的UGT1A1酶活性，可能会减慢抗癌药物如炭疽环素、长春新碱等的代谢过程，使细胞毒性药物在患者体内的暴露时间增加，从而改善霍奇金淋巴瘤预后，提高患者的生存率。最近的证据表明，Gilbert综合征患者中升高的具有生理性抗氧化剂作用的间接胆红素，可能对动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、子宫内膜癌等提供保护作用。动脉粥样硬化发病机制尚不完全清楚。但发病基本过程是由多种氧化反应参与。所以，抗氧化剂成为预防动脉粥样硬化及治疗相关疾病的重要手段。以往研究中发现，Gilbert综合征患者体内升高的间接胆红素可直接清除过氧化氢、减少NO的释放，从而减少过氧亚硝酸盐的生成；也可以直接清除过氧亚硝酸盐，保护脂质免受各种自由基的氧化作用，防止载脂蛋白B（apo-B）中硫醇氧化及末端羰基的形成。apo-B是低密度脂蛋白（LDL）的重要组成部分，其具有LDL受体识别或结合功能的关键位点。间接胆红素通过保持apo-B硫醇的原始状态，避免载脂蛋白与LDL受体的结合，显著降低了Gilbert综合征患者氧化低密度脂蛋白（oxLDL）的浓度，后者是心血管疾病风险的生物标志物。间接胆红素除了减少LDL被氧化成oxLDL外，还可降低体内LDL的氧化敏感性，LDL在75~120 min内氧化水平明显降低，且氧化曲线中的迟滞时间增长。动脉粥样硬化斑块中有诱导氧化特性的Cu2+沉积，而间接胆红素也可在斑块的泡沫细胞中积聚，表明间接胆红素升高可以保护Gilbert综合征患者的血浆和LDL免受Cu2+的氧化。间接胆红素还可以通过减少内皮细胞对氧化应激和炎症的反应来降低动脉粥样硬化的风险。与上述证据相反，有前瞻性研究的结果否定了胆红素上述的保护作用。但该研究中患者的入组标准并非仅有胆红素水平一个临床变量，还存在如肝脏细胞受损等其他变量。心血管疾病的危险因素已被证明是累加的，在存在多种危险因素的情况下，胆红素的有益作用可能被掩盖。因此，尽管有本研究的结果，但Gilbert综合征患者中升高的胆红素水平可能仍是降低其冠心病发生率的因素。抗氧化机制也是降低肿瘤发生率的主要机制。鉴于间接胆红素的亲脂性、抗氧化能力及对过氧自由基的清除能力，提示轻度增加的间接胆红素可防止脂质过氧化，保护膜蛋白，对涉及到氧化和过氧化疾病过程的生理功能具有延缓作用。以往关于UGT1A1基因突变导致的酶活性降低、胆红素水平升高，与子宫内膜癌之间关系的队列研究显示，轻度升高的间接胆红素水平可能有降低子宫内膜癌风险的作用。但是，有队列研究显示Gilbert综合征会增加乳腺癌的发病风险。UGT1A1的低表达可能使类固醇的葡萄糖醛酸化作用减少，导致雌二醇水平升高，使细胞暴露于局部雌激素浓度较高的环境中，从而对肿瘤的发生和生长产生较大的影响。另外，也有队列研究显示 UGT1A1活性降低，葡萄糖醛酸化水平降低，使患者暴露在N-羟基吡啶的风险增加，从而增加罹患结直肠癌的风险。这与前面所提及的高间接胆红素对肿瘤的保护作用相反，Gilbert综合征升高的胆红素水平与低肿瘤发生率间关系的具体机制还需进一步研究。Gilbert综合征是最常见的非溶血性高间接胆红素血症，其发病率和UGT1A1基因突变的常见位点在不同人种间有很大区别。了解不同人种的常见突变模式和位点，对于Gilbert综合征疾病的及时诊断有重要作用。因患者一般不需特殊治疗，及时的诊断也有助于避免不必要的过度治疗。Gilbert综合征对肝脏本身及肝外疾病的影响尚未完全阐明、还存在争议和矛盾之处，值得关注。例如Gilbert综合征轻度升高的间接胆红素水平，可能会降低患者罹患NAFLD、子宫内膜癌的风险，对心血管系统起到保护作用，但是间接胆红素的抗氧化机制是否真的对人类健康有益目前还存在争议。Gilbert综合征降低的UGT1A1酶活性方面的影响也需要进一步证实和研究，一方面，其降低的UGT1A1酶活性可以改善霍奇金淋巴瘤的预后；另一方面，因UGT1A1酶活性降低，Gilbert综合征患者对某些药物的敏感性增强，易产生药物性肝损伤；且罹患乳腺癌、结肠癌的风险增加。深入探讨Gilbert综合征对肝内肝外疾病的影响及相关机制，对于了解Gilbert综合征真正的病理意义，从而制订相应的管理和治疗措施，具有重要意义。未来可使用生物实验进行研究以提供更明确的结论。
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