《新英格兰医学杂志》综述：轻断食有益健康，缓解多种疾病

早在间歇性断食（intermittent fasting；又称轻断食、间歇性禁食）时髦之前，《新英格兰医学杂志》（NEJM）1997年发表的一篇论文就指出，减少动物一生的食物供应（限制热量摄入）可对其衰老和寿命产生显著影响。

自那时起，研究人员已经对受控的间歇性断食方案开展了数百项动物研究和数十项临床研究。这些研究表明，间歇性断食对健康产生的许多益处不仅因为对机体有害的自由基生成减少或体重减轻，更重要的是间歇性断食可通过改善葡萄糖调节、提高抗应激能力和抑制炎症等方式引发位于器官之间和器官内部，在进化上保守的适应性细胞反应。

断食期间，细胞可激活发挥以下功能的通路：增强对氧化和代谢应激的内在防御，以及清除或修复受损分子（图1）。进食期间，细胞参与组织生长和可塑性。然而，大多数人一日三餐外加零食，因此不会发生间歇性断食。

图1. 细胞对进食和断食周期及代谢引起的热量摄入限制产生的反应

总体而言，机体对间歇性断食产生的反应是最大限度减少合成代谢过程（合成、生长和生殖）、支持维护和修复系统、增强抗应激能力、再利用受损分子、刺激线粒体生物发生及促进细胞存活，所有这些都有助于改善健康和增强疾病抵抗力。

NEJM于12月26日发表综述，通过动物和人类临床研究的结果，阐述了间歇性断食如何影响健康状况，以及如何减缓或逆转衰老和疾病进程（Effects of intermittent fasting on health, aging, and disease. de Cabo R, Mattson MP. N Engl J Med 2019;381:2541-2551）。我们在此简介这篇综述（文中图片均来自该综述）。

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间歇性断食和抗应激能力

大部分器官系统对于间歇性断食产生的反应使机体能够耐受或克服挑战，然后恢复稳态。反复经历断食期会产生持久的适应性反应，从而对之后的挑战具有抵抗力。

采用间歇性断食方案喂食的动物表现出全身和脑部细胞功能改善，而且对各种可能有害的刺激（包括涉及代谢、氧化、离子、创伤和蛋白毒性应激的刺激）具有强大抵抗力。间歇性断食可刺激自噬和线粒体自噬，同时抑制mTOR蛋白质合成途径。这些反应使细胞能够清除发生氧化损伤的蛋白质和线粒体，并且再利用未损伤的分子组分，同时暂时性减少整体蛋白质合成，从而保存能量和分子资源（图3）。这些途径在暴饮暴食和久坐的人体内未被利用或受到抑制。

图2. 机体对间歇性断食的代谢适应

间歇性断食对健康和衰老的影响

人们对限制动物热量摄入研究了近一个世纪之后，得到的总体结论是减少食物摄入可稳健地延长寿命。

在人类中，间歇性断食改善了肥胖、胰岛素抵抗、血脂异常、高血压和炎症。间歇性断食产生的健康益处似乎超过了单纯归因于减少热量摄入的益处。在一项试验中，16名健康参与者被分配采用22日的隔日断食方案，他们的体重与初始体重相比减轻了2.5%，脂肪量减少了4%，空腹胰岛素水平降低了57%。在另外两项试验中，超重女性（每项试验约100名女性）被分配采用5∶2间歇性断食方案（每周断食2日）或每日热量摄入减少25%的方案。两组女性在6个月期间的体重下降幅度相同，但5∶2间歇性断食组女性的胰岛素敏感性有较大幅提高，腰围有较大幅减小。

图3. 间歇性代谢转换改善器官功能、抗应激能力和疾病抵抗力的基础细胞和分子机制

间歇性断食对躯体和认知的影响

在动物和人类中，间歇性断食均可改善躯体功能。在一项临床试验中，短期采取限制热量摄入方案的老年人表现出语言记忆改善。一项研究纳入了有轻度认知障碍的超重成人，结果表明为期12个月的限制热量摄入改善了语言记忆、执行功能和整体认知功能。最近，一项大型多中心、随机临床试验显示，为期2年的每日限制热量摄入显著改善了工作记忆。

我们绝对有必要在老年人中进一步研究间歇性断食与认知功能，尤其是考虑到目前尚无任何可影响脑部衰老和神经退行性疾病进展的药物疗法。

临床应用

肥胖和糖尿病

在动物模型中，间断喂养改善了胰岛素敏感性，防止了高脂饮食引起的肥胖，并改善了糖尿病视网膜病变。在日本冲绳岛，传统人群的饮食习惯一般符合间歇性断食方案，他们的肥胖和糖尿病发病率均较低，且寿命很长。冲绳人通常摄入低热量饮食，其食物热量低但营养丰富，尤其是冲绳红薯、其他蔬菜和豆类。同样地，遵循CRON（热量限制与最佳营养）饮食原则的人，其糖尿病发病率也较低，并且胰岛素样生长因子1、生长激素及炎症和氧化应激标志物的水平较低。

一项多中心研究表明，每日限制热量摄入改善了非肥胖人群的许多心血管代谢危险因素。最近的两项研究表明，每日限制热量摄入或4∶3间歇性断食（每周3次，每次断食24小时）可逆转糖尿病前期或2型糖尿病患者的胰岛素抵抗。

心血管疾病

间歇性断食可改善动物和人类的多项心血管健康指标，包括血压、静息心率、高密度和低密度脂蛋白（HDL和LDL）胆固醇、甘油三酯、葡萄糖和胰岛素水平，以及胰岛素抵抗。此外，间歇性断食可减少与动脉粥样硬化相关的全身性炎症和氧化应激标志物。有研究表明，在2年期间，每日热量摄入减少12%可改善非肥胖人群的许多心血管危险因素。另一项研究指出，在正常体重和超重成人中，隔日断食可有效减轻体重减重和保护心脏。

心血管健康指标的改善通常在隔日断食开始后2~4周内显现出来，但在恢复正常饮食后的数周内消失。

癌症

一个多世纪前，科学家就描述了断食和限制热量摄入在动物抗肿瘤方面产生的有益影响。自此之后，大量动物研究表明，每日限制热量摄入或隔日断食可在啮齿类动物正常衰老期间减少自发性肿瘤的发生，并且可抑制多类诱发性肿瘤的生长，同时提高肿瘤对化疗和放疗的敏感性。同样地，目前认为间歇性断食可妨碍癌细胞的能量代谢，从而抑制其生长，并提高其对于临床治疗的敏感性。

目前针对癌症患者开展的间歇性断食临床研究，大多数关注的是依从性、副作用和生物标志物。例如，在前列腺癌患者中对每日限制热量摄入开展的试验表明依从性极好（95%）且无不良事件。几项纳入胶质母细胞瘤患者的病例研究提示，间歇性断食可抑制肿瘤生长和延长生存期。

神经退行性疾病

流行病学数据提示，热量摄入过多（尤其是中年阶段）可增加卒中、阿尔茨海默病和帕金森病的风险。在阿尔茨海默病和帕金森病的动物模型中，强有力的临床前证据表明隔日断食可延缓疾病的发生和进展。目前尚无在神经退行性疾病风险人群或患病人群中开展的间歇性断食对照试验的数据。

哮喘、多发性硬化症和关节炎

肥胖患者可通过减重来减轻哮喘症状。在一项研究中，坚持隔日断食方案的患者在限制热量摄入之日表现出血清酮体水平升高，并且2个月期间体重减轻，与此同时哮喘症状减轻，气道阻力减小。症状的减轻与血清炎症和氧化应激标志物水平的显著降低相关。

多发性硬化症是自身免疫性疾病，典型特征是中枢神经系统的轴突脱髓鞘和神经元变性。近期的两项先导性研究表明，坚持间歇性断食方案的多发性硬化症患者在短短2个月内即减轻了症状。

因为间歇性断食可减轻炎症，因此该方案预计对类风湿关节炎也有益，事实上，已有证据支持将其用于关节炎患者。

注意事项

尽管有证据表明间歇性断食对健康有益，且适用于许多疾病，但要在社区和患者中推广这些饮食模式仍面临障碍。首先，一日三餐外加零食已在我们的文化中根深蒂固，患者或医师很少会考虑改变这一饮食模式。发达国家丰富的食物及对其无孔不入的市场推广也是需要克服的主要障碍。

其次，在转为间歇性断食方案时，许多人会在限制进食期间感到饥饿、易怒和难以集中注意力。然而，最初的这些副作用通常会在1个月内消失，我们应将这一情况告知患者。

第三，大多数医师未接受过关于如何制订间歇性断食方案的培训。医师可建议患者花数月时间逐渐缩短每日进食的时间窗，目标是每日断食16~18小时；医师也可建议患者采用5∶2间歇性断食方案（图4）。医师应咨询营养师，确保患者的营养需求得到满足，并持续提供咨询和教育。与所有的生活方式干预措施一样，医师提供充分信息，与患者保持沟通并提供支持和定期正强化也很重要。

图4. 将间歇性断食模式纳入医疗实践和生活方式

间歇性断食作为医学院疾病预防培训的一个组成部分向医学生教授。以本图下半部所示为例，医师可以将间歇性断食处方纳入多种慢性病患者或风险人群的早期干预措施中。

结论

临床前研究和临床试验表明，间歇性断食对许多疾病具有广泛益处，如肥胖、糖尿病、心血管疾病、癌症和神经系统疾病。动物模型显示终身采取间歇性断食可改善健康状况，而临床研究中的干预措施持续时间大多相对较短，一般是几个月。目前仍有待确定人们可否多年坚持间歇性断食，并且获得在动物模型中观察到的益处。此外，临床研究主要关注超重的年轻人和中年人，因此我们不能将这些研究中观察到的间歇性断食的益处和安全性推广到其他年龄人群。