艾滋病是一种危害性极大的传染病，由感染艾滋病病毒（HIV病毒）引起。目前，口服抗病毒药物“鸡尾酒”疗法是HIV感染普遍应用的治疗方式。然而，受长期服药以及无法坚持每日服药的影响，患者的耐药性增加，治疗效果大大减弱，这导致了病毒”卷土重来“造成新感染等一系列负作用。2020年7月1日，生物医药公司吉利德科学（GileadSciences）研发团队在《Nature》在线发表题为Clinical targeting ofHIV capsid protein with a long-acting small molecule的研究论文，报告了一种全新小分子药物GS-6207在临床前及初步临床试验中展现出的长效治疗HIV感染的潜力。此前的研究表明，HIV病毒的衣壳蛋白的正常合成及其完整度是HIV进行侵染的基础，因此HIV衣壳蛋白p24(CA)常被认为是抗HIV的关键靶点之一。在这项研究中，研究人员通过靶向CA筛选出了GS-6207。与传统的逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、整合酶抑制剂等相比，GS-6207能够紧密结合HIV的衣壳蛋白，干扰衣壳组装，破坏其功能，从而使抗病毒效果更强、更稳定。随后，研究人员用GS-6207处理了被HIV-1感染的MT-4细胞、CD4+T细胞、巨噬细胞等，发现GS-6207在各种情况下都能有效抑制病毒的复制。并且，在受感染的MT-4细胞中，GS-6207平均最大有效浓度的一半（EC50）远低于其他常用的抗HIV药物。此外，GS-6207能有效对抗高度耐药HIV突变体，在与其他抗逆转录病毒药物联合使用时也能够产生协同作用。研究人员推测，GS-6207能够通过与宿主细胞核导入辅助因子(NUP153)和多聚腺苷酸特异性因子6（CPSF6)直接竞争与CA的结合来阻止病毒cDNA的核导入。于是，作者开展了一项随机单剂量的初步临床试验，采用双盲法和安慰剂对照法，向40位健康受试者皮下注射30-450mg剂量的GS-6207。受试者除注射部位轻微瘙痒外，没有明显的副作用。观察表明，GS-6207的药代动力学曲线显示缓慢、持续的药物释放，半衰期为38天。仅仅注射1次，在24周后药物仍在体内保持活性。最后，研究者在感染HIV-1但未治疗的患者中开展了一期临床试验。32人单剂量注射GS-6207（20-450mg），8人接受安慰剂治疗。给药9天后，单次皮下注射20、50、150或450mg GS-6207均可减少体内的病毒载量(图c)。长效药物可以大大降低用药频率，有助于改善用药依从性。作为HIV-1衣壳抑制剂，GS-6207对野生型和高度耐药突型HIV都具有极强的抗病毒活性。而且安全性高、半衰期长、释放缓慢，可以作为理想的长期治疗选择。该研究为GS-6207作为一种长效抗逆转录病毒药物的临床开发和应用奠定了坚实的基础。由于不需要频繁给药，GS-6207有望成为预防高危人群感染HIV的候选药物。期待这款小分子药物能在后续的临床研究中取得积极的结果，造福更多HIV感染者，结束艾滋病全球流行的现状！[1] Clinical targeting of HIV capsid protein with a long-acting small molecule.
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