Nature: 吃辣除了爽，还能动员造血干细胞！

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在红辣椒某种成分的刺激下，小鼠的痛觉神经细胞可以动员造血干细胞。这一发现有望改进干细胞移植。

图片来源：Pixabay

本文转载自公众号“Nature Portfolio”

撰文 Anastasia N. Tikhonova & Iannis Aifantis

血液干细胞最重要的特征是它们具有再生全身血液和免疫系统的能力。这个过程被称为造血，而这些细胞就是人们熟知的造血干细胞（HSC）。在发育的胚胎中，造血干细胞在血液循环的作用下游走于不同的解剖部位。出生后，这些细胞存在于骨髓专门的龛位（niche），以支持它们的静息状态和自我更新[1]。在一生中，造血干细胞在自主神经[2]的控制下，依昼夜节律从骨髓中释放出来以补充血细胞。痛觉神经也与骨髓有关联，但这些神经元也能动员造血干细胞吗？Gao 等人[3] 在《自然》上发表文章回答了这个问题，并指出了红辣椒的一个不可思议的作用。

这项工作具有潜在的临床价值和生物学意义。对于血癌患者，如侵袭性白血病、淋巴癌和多发性骨髓瘤，在接受大剂量化疗之后的一个核心治疗部分是自体干细胞移植（ASCT）[4] ——用健康的造血干细胞取代受损的造血干细胞。为了避免可能的并发症，ASCT 使用自体干细胞，这些干细胞在化疗前从血液中收集，然后在化疗后通过静脉重新注入以再生受损的骨髓。

这个过程需要一种方法促使健康的造血干细胞离开其骨髓龛位并进入血液，从而被采集到。自 20 世纪 90 年代以来，一种被称为粒细胞集落刺激因子（G-CSF）的分泌因子一直是最常用的分子刺激剂。另一种刺激剂是 2003 年批准的普乐沙福（plerixafor），这是一种小分子，可以阻止造血干细胞粘在骨髓支架上[4]。从那时起，人们在不同的给药途径以及 G-CSF 与普乐沙福联用等方面取得了进展。但在一小部分人中，造血干细胞还是不能被充分动员，这些人具有的临床危险因素包括年龄、遗传和癌症类型（高达 25% 的淋巴癌患者表现出动员不良），以及反复多轮的化疗[5]。因此，迫切需要了解造血干细胞动员的分子机制[4]。

这里介绍一下 Gao 等人的研究。他们首先对小鼠的骨髓神经纤维进行了免疫荧光成像检测，发现它们大多是伤害感受（nociceptive）神经。这些伤害性感受器（nociceptor）是感觉神经元，在受到伤害时通过引发疼痛来预防生物体遭受危险。伤害性感受器存在于身体任何能感受有害刺激的部位[6]。在皮肤和肠道等屏障组织中的这些神经元已被充分研究。而伤害性感受器在非屏障组织（如骨髓）中的生物学作用，除了痛觉以外，仍然研究得很少。

为研究伤害性感受器在维持血细胞生成中的可能作用，Gao 等人利用药理学和遗传学的手段去除了这些神经元。这对骨髓中造血干细胞的维持没有影响，但却能让 G-CSF 诱导的造血干细胞向血液中的动员显著减少，这表明这类神经元会影响造血干细胞的粘附或迁移。

降钙素基因相关肽（CGRP）是由伤害性感受器神经元分泌的一种主要神经递质分子[6]。Gao 等人发现，在 G-CSF、普乐沙福或两者联用治疗后，使用 CGRP 可以极大地改善造血干细胞的动员。他们还发现，CGRP 是直接影响造血干细胞的（而不是通过骨髓间接影响），在造血干细胞表面诱导由降钙素受体样受体（CALCRL）和受体活性修饰蛋白 1（RAMP1）组成的二聚受体的形成（图1）。基因工程改造小鼠使其骨髓造血干细胞中缺乏其中任何一个，都会导致 HSC 动员产生问题。

图1 | 痛觉神经细胞调节造血干细胞动员。Gao及其同事[3]报道，骨髓中的大多数神经是被称为伤害性感受器的神经元。他们发现，通过粒细胞集落刺激因子（G-CSF）这种蛋白或是红辣椒中名为辣椒素的成分刺激这些神经（尚不知是直接还是间接刺激），会导致细胞释放神经递质分子降钙素基因相关肽（CGRP）。反过来，CGRP通过由CALCRL和RAMP1蛋白组成的受体二聚物直接与被称为造血干细胞（HSC）的血液干细胞结合。这会刺激HSC从骨髓移动到血管中。

临床上，连续几轮化疗往往会导致造血干细胞动员的减少——Gao 等人通过 5 次化疗药物顺铂的周循环治疗小鼠重现了这一现象。值得注意的是，使用 CGRP 可以恢复这些小鼠的造血干细胞动员。这个发现可能具有重大意义，或能极大地改进面向“动员能力弱”的个体的造血干细胞采集方案。

特定类型的辛辣食物可以触发伤害性感受器的激活，Gao 等人进而思索了食用辛辣食物是否可以促使造血干细胞动员。为了验证这个想法，作者给老鼠喂饲富含辣椒素（红辣椒的一种活性成分）的食物。这种辛辣的食物增加了骨髓细胞外液中 CGRP 的水平，并增加了 CGRP 诱导的造血干细胞的动员。当伤害性感受器用药理方法阻断时，这种效果也消失了，说明这些神经元介导了富含辣椒素饮食的作用。

这篇论文为我们了解神经系统、骨髓、血细胞发育之间的关联增加了有用的信息。早期利用骨髓神经元显微照片的研究显示，其受到神经纤维的支配[7]。在过去十年里，外科、药理学和遗传学的去神经支配模型已经确定了神经系统在调节造血干细胞龛方面的作用[8]。但这些研究主要集中在交感神经纤维（参与身体不自主动作的神经纤维）上，表明它们有助于维持龛位的功能完整[9]。在本文中，Gao 等人发现，造血干细胞对骨髓龛位的粘附及其向外周血中的动员能力，受控于通过分泌神经递质 CGRP 而直接作用于造血干细胞的伤害感受神经元。

出乎意料的是，作者并没有检测到神经元诱导下 CXCR4、CD44、VLA4 分子在细胞表面表达水平的变化，已知这些分子表达在造血干细胞上，并与它们的输运相关。因此，未来的研究需要描述 CALCRL–RAMP1 刺激后介导造血干细胞动员的精确机制。G-CSF 是否直接或间接地通过骨髓中其他类型的细胞影响伤害性感受器也还不清楚。这些问题可以通过在动物身上靶向使用细胞类型特异性基因来回答。此外，与人类潜在相关的研究结果需要在临床试验中得到验证，因为人类生物学通常很难在小鼠身上得到完美映射。

最后，我们还应该考虑骨髓中的应激反应及其对神经元的影响：例如，白血病诱发骨髓中的神经损伤[10]，因此，研究血癌和衰老针对骨髓伤害性感受器的影响是有价值的。尽管存在这些问题，但我们已经开始从分子水平上很好地理解血细胞生成的神经调节了。

参考文献：

1. Crane, G. M., Jeffery, E. & Morrison, S. J. Nature Rev. Immunol. 17, 573–590 (2017).

2. Méndez-Ferrer, S., Lucas, D., Battista, M. & Frenette, P. S. Nature 452, 442–447 (2008).

3. Gao, X. et al. Nature 589, 591–596 (2021).

4. To, L. B., Levesque, J.-P. & Herbert, K. E. Blood 118, 4530–4540 (2011).

5. Donmez, A., Yilmaz, F., Gokmen, N. & Tombuloglu, M. Transfus. Apher. Sci. 49, 485–488 (2013).

6. Dubin, A. E. & Patapoutian, A. J. Clin. Invest. 120, 3760–3772 (2010).

7. Calvo, W. Am. J. Anat. 123, 315–328 (1968).

8. Agarwala, S. & Tamplin, O. J. Trends Cell. Biol. 28, 987–998 (2018).

9. Picoli, C. C. et al. Stem Cells Transl. Med. https://doi.org/10.1002/sctm.20-0284 (2020).

10. Hanoun, M. et al. Cell Stem Cell 15, 365–375 (2014).