公元前210年，秦始皇决定依卦行事，进行第五次出巡。他留下右丞相冯去疾守卫京城，让左丞相李斯与最宠爱的幼子胡亥随行。
秦始皇先往南去，经过云梦泽，到达今湖南境内的九嶷山，祭拜大舜帝；又折向东行，到达今浙江境内，祭拜大禹，并在会稽山上刻石留念；尔后，北上渡过长江，经今江苏，来到山东半岛的烟台地区。
这年秦始皇帝五十岁，他在烟台的海边怅然眺望东海，感念人生苦短，心中充满感伤。他明显感觉到自己慢慢衰老，这次到海边，实际上想最后一次寻找长生的机会。他期盼仁慈的神人突然出现，给他提供帮助。然而，他失望了。有方士说，神仙之所以不来，可能是海神阻挠所致。始皇帝恼羞成怒，为了向海神发泄怒气，他亲手操作连弓弩，射杀了一条巨鱼。
在西行回京的路上，秦始皇彻底病倒。7月，他写下一封诏书，让太子扶苏赶回咸阳，安排自己的葬礼，等待继位。可是，晚了，诏书与印玺都压在中车府令赵高的手里，还没来得及发出去，秦始皇就在沙丘行宫驾崩（今河北省邢台市）。
李斯因皇帝在外地病逝，担心死信传出会引发不必要的变乱，所以严密封锁信息，秘不发丧。他的保密工作组织得极好，随行官员与勤务人员中只有胡亥、赵高及三五个宦官知道真相。
可是就在这区区知道真相的几个人中，有人开始打小算盘，搞阴谋诡计。这个人就是赵高。赵高这个人一生下来就被阉割了。秦始皇听说他办事能力强，通晓法律，便提拔他担任中车府令（负责掌管宫廷内的车马交通），并让他教胡亥学习法律及审案技术，所以赵高算是胡亥的老师。
赵高为什么要搞阴谋诡计？他要达到什么目的？这件事说来并不复杂，直接起因与朝廷的一位重臣有关。这位重臣名叫蒙毅，是边关大将蒙恬的兄弟。蒙毅是始皇帝面前的红人，有一次赵高犯法，始皇帝命令蒙毅负责调查审理，蒙毅判处赵高死刑；但秦始皇喜爱赵高，赦免了他的罪，将他官复原职。此后，赵高与蒙毅结下了死仇。
赵高预计，按照正常程序，扶苏将毫无悬念地当上皇帝，蒙恬兄弟作为扶苏最亲信的人，必然会进一步得到倚重。赵高认为，假如出现那种情况，自己将会很倒霉、很惨。所以，他现在必须利用手中掌握的牌，不惜一切代价阻止这种局面出现。
于是，赵高发动沙丘政变，他与丞相李斯合谋伪造诏书，逼秦始皇长子扶苏自杀，另立始皇幼子胡亥为帝。赵高在任职期间独揽大权，结党营私，征役更加繁重，行政更加苛暴。公元前208年又设计害死李斯，继之为秦朝丞相。第三年他迫秦二世自杀， 另立子婴为秦王。不久被子婴设计杀掉，诛夷三族 。
赵高从一名宦官起家，依仗着秦二世胡亥对他的宠信，把秦朝的暴虐色政推向了顶峰，加剧了秦朝内部的动荡;赵高屡进谗言、滥杀无辜，致使秦朝损失大批文臣武将，加速了秦朝的灭亡，历史上大都对赵高的人品及其所作所为持否定态度，后人叹曰："秦任刑法不变，卒灭赵氏"(指秦朝灭亡)；而《战国策》的编者刘向更是直言不讳："秦信同姓以王，至其衰也，非易同姓也，而身死国亡。故王者之治天下在于行法，不在于信同姓。"
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