编前语
中年男性急性起病，发热、呼吸困难、双肺出现弥漫的均匀玻璃影，感染所致？自身免疫病？真凶最初为何未作为主要鉴别诊断考虑？抗感染、抗病毒等初始治疗后，患者仍高热、咳嗽剧烈，调整治疗和后续转归是否在掌握之中？对于这种「四不像」的病例，医生又在总结中指出了哪些关键？
病史
患者男性，48岁，因「间断发热10天」于2018年5月18日入我科。
10天前，患者沐浴后出现发热，体温最高39℃，发热时伴有畏寒、寒战，每日发热次数频繁，热型无明显规律，偶有咳嗽，无痰，伴有气短，卧位加重，坐起后好转，先后就诊于吉林松原油田医院及北京中国人民解放军301医院，于中国人民解放军301医院肺部CT检查提示右肺中叶小结节，右侧少量胸腔积液，给予抗感染、对症治疗（头孢类药物，具体叙述不清），仍有发热。
5天前，为求进一步治疗来我院，急诊以「发热原因待查」收入急诊科，患者入急诊观察室后，先后给予「美洛西林舒巴坦联合莫西沙星」治疗1天，「头孢吡肟联合莫西沙星」治疗2天，后患者仍有间断发热，最高体温39℃，咳嗽较前加重，咳少量黄痰，呼吸困难逐渐加重，1天前指尖血氧下降至78%，急诊复查肺部CT，提示双肺间质性炎症改变，呈均匀一致的磨玻璃影，似见多发小结节。为求进一步治疗转入我科RICU。
既往史
高血压病史10年，血压最高150/110mmHg，规律口服施慧达2.5mg，每日1次，血压控制与120/80左右；10年前行痔疮手术；入院10天前行输尿管碎石手术；吸烟史30年，平均每天20支，未戒烟；否认肝炎、结核病史；否认食物、药物过敏史；否认嗜酒史；否认疫水、疫区接触史；
辅助检查
胸部CT（5月18日）：双肺间质性炎症改变，呈均匀一致的磨玻璃影，似见多发小结节，双侧少量胸腔积液。
（5月16日）血常规：WBC：7.76*10^9/L，NE%：79%，NE：6.15*10^9/L，HB：131g/L，PLT：173*10^9/L；CRP：73.87mg/L；PCT：0.72ng/ml；肝功：AST：186.6U/L，ALT：298.1U/L，r-GT：694U/L，总蛋白53.5g/L，白蛋白30.5g/L，总胆红素82.6umol/L，直接胆红素55.6umol/L，间接胆红素27umol/L；肾功：尿素氮5.77mmol/L，肌酐110.9umol/L。
凝血功能、外科综合、便常规、心肌损伤标志物、BNP、血糖、ANA系列1、中段尿培养、血培养正常；痰结核菌涂片：阴性；
尿潜血3+，尿红细胞计数366.3/ul，尿白细胞计数75.5/ul；甘油三酯2.34mmol/L；离子：钾2.73mmol/L，钠138.3mmol/L，氯99mmol/L，钙1.84mmpl/L；癌胚抗原8.64ng/ml；神经元特异性烯醇化酶36.45 ng/ml；糖链抗原199 136.67U/ml；腹彩：肝实质弥漫性病变，胆囊结石，脾轻度肿大，腹腔少量积液；甲状腺超声：正常；腹部CT：脂肪肝，胆囊炎，双肾多发小结石，右侧肾盂及输尿管轻度积水，壁厚，周围渗出，腹腔少量积液。
查体
体温37.5℃，脉搏95次/分，呼吸36次/分，血压121/90mmHg，指尖血氧96%（无创呼吸机辅助通气S/T模式：IPAP 16cmH2O，EPAP 6 cmH2O，FiO2 55%），双肺呼吸音粗，双下肺散在湿啰音。
双肺弥漫性改变、炎症指标升高、急性起病……患者诊断思路如何？
患者病程短，急性起病，短时间内出现双肺弥漫性改变并伴有炎症指标升高，考虑肺部改变为感染原因所致可能性大，分析可能导致肺CT双肺弥漫的均匀磨玻璃影改变的病原如下：
1
CMV肺炎
巨细胞病毒（CMV）肺炎临床表现为持续发热、干咳和呼吸困难，早期胸部X线上肺部浸润很少或没有，但伴有不同程度的低氧血症 [1]。免疫正常患者感染后多病程自限，免疫功能缺陷患者（该患者后行细胞免疫检查提示CD4+明显减低）肺炎病理可呈粟粒样改变，影像学表现为双肺弥漫的磨玻璃影，同时可发现小结节，树芽模式和晕征 [2]。患者临床表现为突然出现呼吸急促，严重呼吸窘迫，低氧血症，常在3天内需进行机械通气支持或死亡。
结合该患者发病过程，高度怀疑巨细胞病毒肺炎，巨细胞病毒肺炎确诊需行肺活检或肺泡灌洗检查，因患者转入时需无创呼吸机辅助通气，家属拒绝气管镜检查等原因，暂给予更昔洛韦抗病毒，行血巨细胞病毒核酸定量检查。
2
PCP
PCP易发生于HIV感染后、器官移植后、肿瘤及其他应用免疫抑制剂后等导致免疫功能损害的高危人群。主要症状包括发热、干咳及进行性呼吸困难，体征不明显。非HIV感染合并PCP起病更急，进展迅速，肺部炎症反应和低氧更重，病死率更高。
胸部X线典型改变为双肺弥漫性或者肺门旁分布的磨玻璃影或者网格影，可以进展为实变影；HRCT表现包括散在或弥漫性分布的磨玻璃影，且常呈斑片状或限局性的形式，并有沿肺的中轴或肺门周围分布的优势，典型表现还包括囊性病变，自发性气胸及上叶分布的实变影像。
该患者存在免疫功能损害，结合肺部CT双肺弥漫性磨玻璃影改变不能完全除外PCP感染。
3
肺炎支原体肺炎
肺炎支原体肺炎肺部CT也可以表现为间质性改变伴有肺部小结节状阴影，病灶以小叶性分布为特点，但本患肺部影像学表现为双肺弥漫分布的磨玻璃影，且于急诊科应用莫西沙星抗感染治疗后症状无明显缓解，考虑肺炎支原体肺炎可能性小。
4
真菌感染
侵袭性肺曲霉病感染早期影像学检查可见胸膜下密度增高的结节，病灶周围可出现晕轮征，是病灶周围水肿或出血导致，念珠菌肺炎少数患者影像学也可以表现为肺间质性病变，亦可呈粟粒状阴影，但肺真菌病一般影像改变出现更早，临床表现感染中毒症状更重，该患者病程特点不能除外肺真菌病，需积极寻求真菌感染证据。
5
血行播散型结核
血行播散型肺结核常表现为双肺大小、密度基本均一一致的粟粒样结节，可伴有肺门、纵隔淋巴结肿大，但血行播散性肺结核一般继发于原发性肺结核，患者肺部CT改变未见典型原发性肺结核改变，否认既往结核病史，故血行播散性肺结核未作为主要鉴别诊断考虑，但仍不除外，反复查痰结核菌涂片。
6
其他
虽细菌感染导致双肺弥漫的均匀磨玻璃影改变可能性小，因病毒感染后多易合并细菌感染，且患者PCT升高，故继续给予头孢吡肟抗感染治疗，同时行痰细菌感染核酸检查。
同时，患者有发热，呼吸困难，肺部CT表现为均匀的间质肺改变，不能排除风湿免疫相关疾病，故进一步完善自身免疫病相关检查。
入院诊断
重症肺炎
I型呼吸衰竭
肝损伤
肾功能不全
电解质紊乱-低钾、低钠、低氯、低钙血症
初始治疗
无创呼吸机辅助通气
抗感染、抗病毒：头孢吡肟+更昔洛韦
乌司他丁抗炎症反应，保肝对症，纠正离子紊乱
进一步辅助检查
病原学检查
血巨细胞病毒核酸定量8.34E+02copies/m；呼吸道病原核酸（关于细菌）：MRSA阳性；3次痰细菌涂片：提示革兰阳性球菌；4次痰培养、3次血培养均正常； 2次痰真菌涂片正常；七项呼吸道病原核酸（病毒）：正常；EB病毒核酸正常；真菌D葡聚糖试验正常；甲型流管、乙型流感、新型H1N1流感病毒核酸检查阴性；
其他检查
风湿三线、免疫五项、ANCA、抗心磷脂抗体、自免肝相关检查正常；细胞免疫：CD3 460个/微升，CD4 200个/微升，CD8 240个/微升，CD4/CD8 0.83；心脏彩超：主动脉瓣轻度返流。
治疗后转归：5月18日至5月22日
感染、氧合及呼吸支持指标变化：
病情分析
经更昔洛韦抗病毒治疗第3天
（5月21日）患者发热频率较前下降，但最高体温仍高于39℃，咳嗽较剧烈，少量黄色粘痰，氧合逐渐好转，反复查痰细菌涂片提示革兰阳性球菌，呼吸道病原核酸（关于细菌）：MRSA阳性，考虑可能合并MRSA感染。
调整治疗（5月22日）
经鼻高流量吸氧
抗感染：头孢吡肟+更昔洛韦+利奈唑胺
乌司他丁抗炎症反应，保肝对症治疗
调整治疗后转归：5月23日至5月31日
1）患者至5月23日起未再次出现发热；咳嗽较前减轻，咳少量白色粘痰。
2）逐渐停止经鼻高流量，改为鼻导管低流量吸氧，停止吸氧后氧分压65mmHg；
3）血常规自5月23日起白细胞及中性粒细胞比例均正常；CRP（5月25日）22 mg/L；PCT（5月25日）0.36ng/ml；血巨细胞核酸定量（5月31日）：正常。
4）复查胸部CT（5月24日）如下：
5）痰结核菌X-pert检测（5月25日）：阳性。
病情分析
应用利奈唑胺抗感染治疗后
患者未再出现发热，炎症指标均趋于正常，鼻导管吸氧下氧合好，复查肺部CT提示炎症加重，考虑影像学滞后可能性大，痰结核菌DNA检测阳性，考虑同时合并肺部结核感染，建议抗结核治疗，患者要求出院，建议出院后继续应用利奈唑胺至总治疗时间14～21天，于传染病医院就诊，于门诊复诊。
出院后随访
患者出院后继续应用利奈唑胺至总治疗时间17天（6月7日），复查肺部CT如下：
6月7日肺部CT：间质性肺炎明显吸收好转，仍可见细小结节样改变
但患者停药2日后出现咳嗽加重，无痰，发热，体温最高37.5℃，伴有明显乏力，于门诊就诊，考虑患者出现低热、乏力、咳嗽加重可能与结核感染有关，建议患者于传染病医院就诊，患者因个人原因未于传染病医院就诊，停药1周后咳嗽症状加重，发热体温最高39℃，后患者自行服用抗结核药物治疗1周，体温降至正常，自行停止抗结核治疗，就诊于松原市油田医院，给予左氧氟沙星抗感染治疗，住院期间患者仍有间断发热，体温最高37.5℃，咳嗽重，乏力明显，7月12日复查肺部CT如下：
考虑肺部CT改变为血行播散性肺结核可能性大，反思患者住院治疗期间，应用利奈唑胺后，体温降至正常，咳嗽、呼吸困难症状明显好转，不能除外利奈唑胺抗结核作用所致，再次建议于传染病医院就诊，后患者就诊于长春市传染病医院，诊断为急性血行播散性肺结核，给予抗结核治疗，1个月后患者乏力、咳嗽症状明显好转，出院后继续抗结核治疗中。
病历小结
目前，临床上弥漫性间质性改变或伴有结节样改变的重症肺炎的病因诊断仍是难题，其原因可能是感染性的，也可能是非感染性的。其中，对于感染性肺炎而言，病原学诊断是关键。对于这类情况，我们要加强对于各类病原体感染后临床特点及影像改变的认知，多做总结和积累，同时应更早、更全面的针对可能的病原进行筛查，为治疗提供依据。
此外，本病例再次提醒我们，肺结核的临床表现及影像改变是多种多样的，遇到「四不像」的病例，不要放过结核的筛查。
同时，本病例还进一步加深了我们对利奈唑胺抗结核的认识。利奈唑胺作为经典的抗耐药球菌的药物也一直被作为二线的抗结核药物，但因为其价格昂贵，而结核病疗程较长，多数患者因经济负担不会选择利奈唑胺抗结核治疗。但是在一些特殊的临床诊疗过程中，利奈唑胺仍表现出了其优异的抗结核作用，并越来越得到医生的认可。2018年3月，中华医学会结核病学分会利奈唑胺抗结核治疗专家共识编写组公布了利奈唑胺抗结核治疗专家共识 [4]，发表在《中华结核和呼吸杂志》上。该文详细阐述了利奈唑胺抗结核的主要作用机制及相关的临床应用研究，规定了其抗结核的适应症，禁忌症及应用方案。
本病例中，利奈唑胺表现出抗结核的临床症状起效非常快，肺部影像学吸收良好，停药后很快复发，再次应用常规抗结核治疗临床症状缓解。影像学吸收情况尚待继续随访。
参考文献 （可上下滑动浏览）
[1] Burke A. Cunha, MD, MACPa；Cytomegalovirus Pneumonia: Community-Acquired Pneumonia in Immunocompetent Hosts; Infect Dis Clin N Am[J] 24 (2010) 147–158;doi:10.1016/j.idc.2009.10.008
[2] Yoshie Kunihiro, Nobuyuki Tanaka, Tsuneo Matsumot,et al.The usefulness of a diagnostic method combining high-resolution CT findings and serum markers for cytomegalovirus pneumonia and pneumocystis pneumoniain non-AIDS patients. Acta Radiol OnlineFirst[J], published on July 16, 2014 as doi:10.1177/0284185114539320
[3] 蔡柏蔷，李龙芸.协和呼吸病学（第二版）[M].中国协和医科大学出版社，2010:831-1064；
[4] 中华医学会结核病学分会 利奈唑胺抗结核治疗专家共识编写组，利奈唑胺抗结核治疗专家共识.中华结核和呼吸杂志，2018,41（1）：14-19.
作者介绍
李丹
吉林大学第一医院呼吸与危重症医学科，医学博士，主任医师，副教授；中国医师协会呼吸医师分会危重症医学工作委员会委员；中国医师协会康复分会呼吸康复委员会委员。
高金莹
在读博士，吉林大学第一医院呼吸与危重症医学科主治医师，擅长呼吸内科急危重症患者的抢救与治疗。
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