这两天有个重磅消息，就是期待已久的乳腺癌新药帕捷特（英文名Perjeta，通用名帕妥珠单抗）在中国获批上市了！
帕捷特是针对HER2阳性乳腺癌的新型靶向药，这次中国批准的适应症，是用于“有高复发风险的HER2阳性早期乳腺癌的辅助治疗”，也就是手术后，使用这个新药（配合赫赛汀和化疗）来降低复发风险。
它之所以获得批准，就是因为在APHINITY3期临床试验中，把高复发风险患者的复发或死亡风险降低了25%左右！
此刻，距离美国FDA批准相同适应症，只过去了一年。得益于政府新药审批改革和企业努力，中美之间抗癌药的上市时间差距越来越小！
什么是HER2阳性乳腺癌？帕捷特的起效原理是什么？它和著名的HER2靶向药赫赛汀又有什么联系和区别呢？今天就来好好聊聊。
（一）
被诊断乳腺癌后，最重要的问题之一，就是知道到底是哪一种乳腺癌。
除了早期和晚期的区别，分子分型也非常重要。
分子分型怎么做呢？
通过检测乳腺癌细胞是否表达三个重要蛋白：ER（雌激素受体），PR（孕激素受体）和HER2（人表皮生长因子受体）。这三个蛋白表达（阳性或阴性）不同的组合，就决定了四种主要的乳腺癌分子亚型：Luminal A、Luminal B、HER2阳性和三阴性。
不同乳腺癌的治疗是截然不同的。
这次上市的帕捷特是专门针对HER2阳性乳腺癌的靶向药。
HER2阳性乳腺癌，最大特点就是癌细胞表面过量表达一种叫HER2的蛋白，经常比普通细胞高几十倍，甚至几百倍。这个类型的患者占了乳腺癌整体的20%~25%。
图：HER2基因扩增导致的强阳性乳腺癌细胞
以前， HER2阳性乳腺癌是治疗效果最不好的一类，整体生存期比激素受体阳性，甚至三阴性乳腺癌都要差。
一方面，它通常比激素受体阳性乳腺癌生长更快，也更容易转移，另一方面，它对化疗响应不佳，很容易耐药。
但随着生物学研究进展，科学家发现了它的一个软肋：HER2阳性的乳腺癌，不仅HER2蛋白表达高，而且生长极度依赖于HER2这条信号通路。
这个特性，就给开发新药提供了思路和机会：如果有靶向药能抑制HER2信号，就可能精准地杀死癌细胞！
（二）
1998年，科学家成功了！
第一代HER2靶向药曲妥珠单抗，即大名鼎鼎的赫赛汀成功上市，它也是历史上第一个上市的抗癌靶向药物：就像橡皮泥一样，直接结合在癌细胞表面的HER2蛋白上，从而阻断信号通路。
图：赫赛汀抑制HER2信号和癌细胞生长
这个药革命性地改变了HER2阳性乳腺癌的治疗方式和效果。
临床试验结果显示，在化疗中加入赫赛汀，可以使更多患者肿瘤缩小，而且响应持续时间更长。更为重要的，是它显著降低了死亡风险，存活时间也更长！
赫赛汀不仅对晚期患者有帮助，对早中期的HER2阳性乳腺癌效果也很不错。
最重要的一个应用，就是早期患者手术后使用赫赛汀+化疗的辅助治疗，能显著降低复发概率，75%的患者都能临床治愈。因此，目前无论是什么分期的乳腺癌，只要是HER2阳性，尤其是强阳性，那赫赛汀都是首选的标准治疗的一部分。
最近，赫赛汀已经进入了医保，患者自费支付价格大幅下降80%以上。进入医保后不久，它居然卖断货了，充分证明了其疗效和价值。
（三）
赫赛汀效果不错，但并不是所有HER阳性患者都能同样获益。对于早期HER2阳性患者而言，约25%会在10年内复发，尤其是淋巴结阳性（淋巴结里发现有癌细胞）或激素受体阴性（不表达ER和PR），会具有更高的复发转移风险。更麻烦的是，一旦复发，很多就变成了晚期，很难再治愈。
为什么呢？
经过研究，发现主要是因为一些患者的癌细胞在HER2信号被抑制后，能启动一个备用信号通路：HER3。
癌细胞也知道“备胎”的重要性。
HER2和HER3蛋白属于表亲，都来自一个蛋白家族，长得很像。
HER2是大哥，HER3是小弟。平时都是HER2自己说了算，控制着癌细胞生长。但当HER2被赫赛汀抑制住的时候，一部分癌细胞就启动了平时不那么重要的HER3，通过它和剩余HER2配合，来维持细胞生长。
这就像一个人平时都靠米饭（HER2）为生，但遇到饥荒没有米饭的时候，麸皮（HER3）也可以填饱肚子，足够让他活下去。
了解这个原理，科学家意识到，要提高疗效，尽量“饿死”癌细胞，就得同时抑制HER2和HER3，抑制“异源二聚体”。但由于赫赛汀特异性很强，对HER2有用，但对HER3没用，因此需要开发新药。
帕捷特应运而生！
它是能配合赫赛汀，同时阻断HER2和HER3信号的新一代靶向药物，主要通过两个机制起效：
帕捷特能阻止HER2与其他相关受体（除了HER3，还有HER1或HER4），形成异源二聚体，从而和赫赛汀形成互补，更好地阻断HER2信号传递。
帕捷特能配合赫赛汀，更好地调动免疫系统杀伤癌细胞。作为抗体药物，赫赛汀结合细胞表面后，不仅能直接抑制信号通路杀伤癌细胞，还能介导免疫细胞，尤其是自然杀伤细胞，巨噬细胞等对癌细胞进行攻击。专业上，这叫“抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC ）”。帕捷特的加入可以强化赫赛汀的ADCC作用，更好地调动免疫系统攻击癌细胞。
（三）
最开始提到了，帕捷特这次获批，是因为能降低“高复发风险HER2 阳性早期乳腺癌患者”的复发和死亡概率。由于结果优异，于2017年发表在了顶尖的《新英格兰医学杂志上》。
其中最重要的数据，就是下面这两张图。
它们展示了帕捷特+赫赛汀+化疗的新方案，能有效减少早期HER2阳性乳腺癌患者手术后复发和死亡概率。尤其是针对转移复发风险最高的“淋巴结阳性/激素受体阴性患者”，复发和死亡概率大幅下降了25%左右。
除了疗效，一个药物是否有严重副作用也非常重要。
而好消息是，研究发现帕捷特的加入，并没有显著增加严重毒副作用。这就为它的上市扫平了道路。
帕捷特的使用并不局限于早期乳腺癌患者，晚期患者也可能受益。
事实上，它早在2012年就已经在美国上市，当时并不是用于早期乳腺癌的辅助治疗，而是用于晚期转移乳腺癌的治疗。
临床试验中，当把帕捷特加入化疗+赫赛汀的标准方案后，治疗效果上升了一个新台阶。
更多人受益。单用赫赛汀+化疗，HER2阳性病人中有69.3%肿瘤会明显缩小，而加上帕捷特以后，这个比例提高到了80.2%。
显著受益患者增加。单用赫赛汀+化疗的时候，有21%患者是完全响应，也就是肿瘤检测不到了，而加入帕捷特®后，这个比例一下子提高到了近40%！
患者寿命延长。加入帕捷特后，患者中位生存从40.8个月延长到了56.5个月，增加了16个月左右。
目前，帕捷特是唯一被国际III期临床研究所证实，和赫赛汀联用能在辅助治疗中显著降低复发和死亡风险的药物。
有一点必须强调，那就是帕捷特必须和赫赛汀联合，单用效果并不好，这是生物学决定的。从下面的数据，可以明确看出这一点。
总而言之，赫赛汀彻底改变了HER2阳性乳腺癌治疗，现在帕捷特加入，配合赫赛汀，让早期和晚期HER2阳性患者都能受益，治疗效果进一步提高。
很高兴，在漫长等待后，广大中国患者终于不用到国外购药。希望这类适应症明确，疗效清楚的药物，能尽早进入医保谈判，争取惠及更多需要的人。
致敬生命！
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