对于癌症患者，最大的希望是什么？
是新的抗癌药上市！
但很少有人知道，科学家发现一款新的抗癌药有多难！让我们一起走近历史上这些伟大的“药物猎人”，揭秘抗癌药发现背后的曲折历程。
在人类与肿瘤抗争的历史上，化疗是人类用得最早、最多的武器，常用的药物有顺铂、紫杉醇、5-氟尿嘧啶、环磷酰胺和苯达莫司汀等。
这些药物具有很强的细胞毒性，可以杀死快速分裂的细胞。
那么，谁最先发现了化疗药物呢？谁也想不到，“癌症化疗时代”的开启，其实跟一场化学武器灾难有关。
（德军对意大利巴里的港口进行轰炸。图源：history）
1943年12月，德军对意大利巴里的港口进行轰炸，击沉了17艘运输舰及货船，其中一艘名为“约翰·哈维号”的美国轮船秘密装载了2000枚芥子气炸弹。德国空军的轰炸，导致有毒的芥子气泄漏，硫磺色的浓雾笼罩着整个港口，造成617人中毒，其中83人在一周内死亡[1]。
尽管英国当局极力否认芥子气炸弹的存在，前往调查的美国化学武器专家斯图尔特·弗朗西斯·亚历山大还是迅速诊断出这些病例是芥子气中毒。他在《巴里芥子气人员伤亡的最终报告》绝密文档中，详细记录了最初在爆炸中幸存的人，有一千多人死于并发症，他们血液里的白细胞几乎消失不见，骨髓也已烧焦、耗尽。
亚历山大猜想：芥子气这种对白细胞的巨大毒性作用和对细胞分裂的抑制作用，或许能用来治疗某些癌症。
（一名军人在检查芥子气弹头。图源：贝特曼档案馆）
此前，1942年，耶鲁大学的古德曼等人在患淋巴瘤的老鼠身上注射氮芥（芥子气的半成品，一种含氮类似物）后，肿块戏剧性地缩小了，这是以前从未看见过的现象，而且多次重复都有效。为此，他们在征得患者本人和医生的同意下，将小剂量的氮芥注射到一位罹患淋巴瘤的48岁银匠体内。使用氮芥后，这名患者体内充满病态白细胞的腺体奇迹般地缩小，却没有出现与芥子气类似的毒副作用。患者病情得到缓解，并存活了6个月[2]。
亚历山大的绝密报告和耶鲁大学的临床试验，引起了他的上司科尼利厄斯·P·罗兹的注意。罗兹还有一个身份，他是纽约纪念医院的院长，从事癌症治疗的研究。罗兹相信氮芥在微小剂量下可以用来治疗癌症。
1945年，罗兹说服汽车大亨阿尔佛雷德·P·斯隆和查尔斯·F·凯特林投资设立斯隆·凯特林癌症研究所，来研究大规模合成氮芥的工艺，并开展临床试验。1949年，氮芥成为第一个获美国食品药品监督管理局（FDA）批准的实验性化疗药物，并成功用于治疗非霍奇金淋巴瘤[1]。
就这样，“毒气之王”芥子气华丽转身为世界上第一款化疗药——氮芥，由杀人的毒气变成救命的药。
如今，氮芥类药物已经衍生出很多新药，最具代表性、最常使用的就是环磷酰胺，临床用于治疗急性或慢性淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤有较好的疗效。
如果说氮芥是“因祸得福”开启了化疗时代，那么紫杉醇的发现就是抗癌药研发“大海捞针”的典型。
二战后，美国国家癌症研究所主持开展大规模的抗癌药物筛查工作，希望从动植物的天然提取物中筛选抗癌药物。此后的20年间，研究人员总共收集并测试了三万多个样本，从中找到了一款最优秀的天然抗癌药物——紫杉醇！
（中国濒危植物红豆杉。）
故事要回到1962年的夏天，美国植物学家亚瑟·巴克雷团队，在华盛顿州的吉福德·平肖国家森林公园，遇到一株7米多高的太平洋紫杉（在中国又名短叶红豆杉），巴克把采集来的树皮、树枝和果实样本寄给了美国国家癌症研究所。他们不知道，这些不起眼的紫杉树皮从此改写了世界抗癌药的历史。
这些原材料辗转到两个化学家沃尔和瓦尼的手里，他们从树皮中得到一种粗提取物。实验发现，这种粗提取物对离体培养的白血病、卡波氏肉瘤、黑色素瘤等肿瘤细胞的生长具有很强的抑制作用。1966年9月，沃尔和瓦尼从12千克紫杉树皮中提纯得到0.5克活性成分。因为它是从紫杉中获得的，所以他们把这种物质称为紫杉醇。
1971年5月，沃尔和瓦尼通过《美国化学会志》向世界介绍初显抗肿瘤活性的天然化合物紫杉醇。但麻烦来了，要将紫杉醇开发成药物，就要开展紫杉醇的动物实验、毒理实验和以后的临床试验，这都需要大量的紫杉醇。
然而，紫杉生长极其缓慢且不易繁殖，一棵树龄百年的紫杉，只能得到2千克左右的树皮。
在刚发现紫杉醇的活性时，沃尔用了21千克紫杉树皮。到1966年底，对紫杉树皮的需求达到了170千克。1980年，当紫杉醇进入到动物实验阶段，对紫杉树皮的需求更是达到了惊人的10吨。因为原料匮乏，美国国立癌症研究所直到1989年才积累了约3千克的紫杉醇。
1988年，美国国立癌症研究所首次公布II期临床结果，紫杉醇对黑色素瘤的疗效非常显著，且对复发性卵巢癌的有效率高达30%。这个结果引发全球轰动，因为当时对肿瘤复发还没有可用的药物。于是，紫杉醇一跃成为明星药物，很快在1992年12月获批上市。
由于大量提取紫杉醇对森林资源破坏严重，美国对紫杉立法保护，药源地转向了发展中国家。当时，中国对紫杉价值认识和立法上的滞后，导致红豆杉不幸成为紫杉醇热潮下的牺牲品。中国的红豆杉和太平洋紫杉是同一类树种，据林业部门1996年的一项调查显示，云南全省共有红豆杉林木354万株，占全国红豆杉总数的55%[3]。
（2013年7月，眉山森林公安查获被盗伐的红豆杉。图源 眉山森林公安）
自1992年开始，红豆杉树皮大战在云南省滇西北地区打响，大量商人涌向林区收购红豆杉树皮，导致上百万棵红豆杉被剥皮后死亡。仅云南汉德一家公司收购红豆杉树皮萃皮5519.312公斤、半成品10765.475克，生产和出口紫杉醇半成品和成品共计约140公斤，相当于至少1400吨的红豆杉树皮。[3]短短数年时间，云南、江西、东北地区的红豆杉资源被大肆破坏，红豆杉硬生生被砍伐成国家一级珍稀濒危植物。而中国生产的紫杉醇，几乎全部出口到美国。
直到2003年国家立法禁止出口紫杉醇及半成品，并先后重判了云南汉德等一批大案要案，再加上法国、美国科学家先后发现半合成紫杉醇方法，红豆杉剥皮之风才逐渐平息。
靶向药物的特点是精准打击。它就像“导弹”一样，可以在体内精准摧毁肿瘤细胞，这比常规化疗的狂轰滥炸要有效得多，副作用也小得多。典型代表药物有两类：小分子靶向药伊马替尼、吉非替尼和安罗替尼、克唑替尼等，大分子靶向药利妥昔单抗、曲妥珠单抗、贝伐珠单抗等。
随着基因组学的兴起，20世纪80年代以来，科学家陆续发现了肿瘤细胞存在很多变异基因和独特抗原，并从数以亿计的基因片段中找到一些明确的致癌位点，以此尝试开发特异的药物来抑制癌症。
2001年，第一个小分子靶向药伊马替尼横空出世，从此开启了靶向药物治疗时代。
最重要的是，伊马替尼的成功为后来“替尼”类药物的研发开辟了一条新的道路，科学家可以通过精确模拟化合物结构与靶点结合从而发明新的抗癌药，这完全颠覆了药物研发“大海捞针”的传统。
20世纪80年代，科学家们发现，慢性粒细胞白血病患者9号染色体与22号染色体之间发生交错易位，9号染色体上的abl基因，恰好与22号染色体上的bcr基因融合，产生了一条bcr/abl融合基因。这条突变基因合成一种特殊的酪氨酸激酶，不断干扰细胞内的分子信号转导，白血病细胞的不断增殖和凋亡失控，导致了慢性粒细胞白血病的发生。
（白血病患者9号和22号错位的染色体。图源：drugood）
可能很多人对激酶比较陌生，在人类的基因组中共有518个激酶编码基因，编码518个激酶。这些激酶能够对人类蛋白质进行磷酸化作用，如果激酶异常激活（突变、过表达、融合表达等），就会引起肿瘤、炎症等疾病。
对常规激酶而言，它们的活性表达受到了严格的控制，不会突然失控；但bcr/abl表达的酪氨酸激酶则不同，它不受控制，一直处于活跃状态，不断地给细胞发送错误的信号，导致细胞不受控制地分裂，最终引起癌症。
白血病的致病机制发现后，科学家们就启动了一系列寻找蛋白激酶抑制剂的项目。这个事情非常困难，因为人体内激酶有518个，大多类型相似，想通过一种药物只抑制某种激酶可以说是难如登天。
幸运的是，研究人员发现一种2-苯氨基嘧啶的衍生物展现出了成药的潜力，能同时抑制丝氨酸/苏氨酸激酶与酪氨酸激酶。但这种衍生物的特异性较差，无法直接用于治疗，但它却为新药研发提供了一个指明灯。
这时，伊马替尼的研发“五虎将”出现了。
（布莱恩·德鲁克和参加试药的患者。图源：drugood）
第一个登场的“五虎将”是美国俄勒冈健康科学大学癌症研究院的布莱恩·德鲁克，他发现不同激酶之间有不同的ATP结合口袋状态。简单来说，就是合成激酶用的容器不一样，就像我们喝水用杯子、喝汤用碗、吃菜用盘子一样。找到了激酶的差异就有希望针对性地研发药物。
第二个登场的“五虎将”是个大金主，是时任奇巴嘉吉公司老板的阿历克斯·迈特。他认为德鲁克的理论是正确的，但是当时激酶的研究是个很小众的市场，完全不赚钱。他力排众议，支持了德鲁克的研究，同时拉来了伊马替尼的另外三位研发“五虎将”：负责合成小分子药物结构尼克·莱登和“五虎将”之四齐默曼，负责药物的初筛实验工作的伊丽莎白·巴格登。
在实验室里，他们日夜不休地合成了数百个小分子结构，有时添加或者删掉某个基团，或者去掉或者加个原子，他们根据新的化合物的活性来决定如何继续改造分子，新的一轮周期又重新开始，如此反复。
优化药物结构和测试药效实验的过程非常枯燥和漫长，就像配制了数百把钥匙，然后一个个地去试钥匙孔。
终于在1992年，齐默曼在一次实验中发现了编号为STI751的抑制剂表现出了极高的特异性抑制能力。它可以成功抑制白血病细胞的酪氨酸激酶，而不影响正常细胞的代谢[4]。
故事到这里并没有结束，由于慢性粒细胞白血病患者人数很少，大约10万人中才有1~2个病人，因此临床试验非常困难，只能在个别病人之间进行。
这时，一个伟大的白血病患者出现了，她叫苏珊·麦克拉马拉，从病友得知STI751临床试验的消息之后，她在全世界发起倡议，号召大家都来参加试验，不要怕死！并收集了四千多名患者的签名，写信给药企要求扩大生产。
不仅如此，她勇敢地要求医生在她身上测试最高剂量的药物。要知道，毒理学实验中，600mg剂量的STI751能够引起狗的肝衰竭。但她坚定的说，如果我的死能为其他患者带来生命，那我的死就算是有价值了！
（参加试药的一名白血病患者在她的墓碑前，图源：drugood）
1999年，不负众望的STI75进入Ⅱ期临床试验，治疗一年半后，患者的无进展生存率高达89.2%。Ⅱ期临床研究结果公布不到3个月的时间，美国FDA就破纪录地火速批准了这个药物的上市，这就是开创靶向治疗时代的伊马替尼。
看完这3个故事，相信大家已经清楚，研发一款抗癌药有多难。
科学家需要从大自然的化合物（植物、矿物、真菌等）或小分子化合物库中层层筛选，在成千上万种原料中一步步提纯和实验，并且不断地优化药物的分子结构，增加药效，降低毒副作用。也感谢世界上有那么多科学家的坚守，那么多患者的奉献，才有了现在的抗癌药物，让肿瘤患者有了对抗死神的武器。
请让我们向这些伟大的“药物猎人”和“试药人”致以崇高的敬意！
审稿人：
吴一波 | 北京大学药学院临床药学硕士
李欣燚 | 北京大学药学院临床药学硕士
参考文献
[1]How a WWII Disaster—and Cover-up—Led to a Cancer Treatment Breakthrough.https://www.history.com/news/wwii-disaster-bari-mustard-gas
[2]悉达多·穆克吉.众病之王：癌症传
[3]红豆杉.中央电视台《新闻调查》.http://www.cctv.com/zhuanti/newsprobe/dangan/4977_3.html
[4]STI-571: an anticancer protein-tyrosine kinase inhibitor.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/13679030/
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