中国卒中学会第六届学术年会暨天坛国际脑血管病会议2020（CSA&TISC2020）已圆满落幕。在10月10日主会场上王拥军教授指出，对于缺血性脑血管病急性期的治疗主要目的是降低复发率、残疾率和死亡率。本文聚焦缺血性脑血管病二级预防的新靶点和新研究。靶点药物研究主要集中在针对动脉粥样硬化、斑块炎症、斑块破裂及从斑块到血栓形成这四个层面。
针对斑块炎症
GLP-1RA
GLP-1RA除了在降糖的同时能够带来体重的减轻以外，还与血管生物学具有密切的关系，可以引起包括脑血管在内的所有血管生物学的改变。
2020年发表在Stroke上的一项关于GLP-1RA预防卒中的Meta分析结果显示，GLP-1RA可使非致死性卒中风险降低15%，致死性卒中风险降低19%以及卒中总风险降低16%。
PCSK9抑制剂
PCSK9抑制剂是一种新型的降脂治疗药物。目前，阿利西尤单抗和依洛尤单抗治疗均已在我国获批上市。FOURIER研究已证实依洛尤单抗对卒中的预防效果显著且稳定。
该研究纳入 27564 例受试者，纳入标准为：年龄40-85岁，既往存在心肌梗死（MI）、缺血性卒中或症状性外周动脉疾病（PAD）以及在优化他汀治疗基础上 LDL-C ≥ 70 mg/dL 或 非 HDL-C ≥ 100 mg/dL 。入组患者按照1：1 被随机分入依洛尤单抗组（140mg/2w或420mg/M）和安慰剂组。
结果显示，依洛尤单抗可以显著持久地降低LDL-C。与安慰剂组相比，依洛尤单抗组的LDL-C（中位数为30mg/dl）降幅达到59%，降幅绝对值56mg/dl。
研究结果还发现，与安慰剂组相比，依洛尤单抗组可将主要终点事件（心血管死亡、心肌梗死、卒中、不稳定型心绞痛住院或冠状动脉血运重建的复合终点）的风险降低15%，关键次要终点（心血管死亡、心肌梗死或卒中的复合终点）的风险降低20%，其中卒中的风险降低21%。
在FOURIER研究卒中亚组中，纳入了27564例患者，其中有卒中史的患者5337例。研究发现在有卒中史的人群中，与安慰剂组相比，依洛尤单抗组可将主要终点的风险降低15%，将卒中的复发风险降低10%。
ASO-Lp（a）抑制剂
Lp（a）是斑块炎症的一个非常重要的影响因子，其除了本身是一种血脂成分外，同时会促进血管壁的再生，促进炎症和血栓的形成。
近期进行的一项Ⅱa期研究显示，在缺血性脑血管病患者中使用ASO-Lp（a）抑制剂，治疗12周，延续随访16周后发现，患者的Lp（a）最多可降低80%。由于是Ⅱ期试验没有临床终点，期待这一靶点的Ⅲ期临床结果。
针对斑块破裂
抗血小板药物
7月16日，THALES研究发表。这是自1997年以来，国际上第9项关于抗血小板药物的大型临床Ⅲ期研究。
该研究纳入了28个国家或地区，414个研究中心的11016例患者，纳入标准为：年龄≥40岁，发病24小时内的急性缺血性卒中（NIHSS≤5）或高危TIA（ABCD2≥6或症状性动脉狭窄≥50%）。入组患者按照1：1被随机分入替格瑞洛组（90mg bid）和安慰剂组。
研究发现，与安慰剂组相比，替格瑞洛组的30天卒中和死亡显著降低。替格瑞洛组可将主要终点事件（卒中和死亡）的风险降低17%，其中卒中总风险降低19%，缺血性卒中风险降低21%，卒中事件的风险率比联合血管事件下降的多一点。
在安全性方面，严重出血的比例（GUSTO定义）的发生率，替格瑞洛组高于安慰剂组，风险比为3.99，其中颅内出血风险比为3.66。
研究结论指出，对于缺血性卒中和高危TIA患者，与单用阿司匹林相比，用替格瑞洛和阿司匹林联合治疗30天，可以减少卒中和死亡（NNT=92）,但增加严重出血风险（NNH=263）。即每治疗1000例患者，可多降低11例卒中和死亡，多增加4例严重出血。
秋水仙碱
炎症反应是脑血管病尤其是动脉粥样硬化脑血管病中一个非常重要的过程。目前，免疫和炎症介导的动脉粥样硬化疾病抗炎的靶点主要有5个即IL-1、IL-6、IL-18、NLRP3炎症小体以及微管系统。
秋水仙碱最早用于痛风患者的治疗，目前秋水仙碱相关的心脑血管病临床试验完成了6项。对这6项临床试验分析发现，秋水仙碱可使卒中的风险降低67%。较他汀和其他抗血小板药的下降幅度都大，对全因死亡、心血管死亡及心肌梗死没有影响。
一项meta分析证实，对于高心血管风险人群，使用秋水仙碱可使得卒中事件显著下降。秋水仙碱是成功预防动脉粥样硬化脑血管病的易得药，在正在进行的临床试验（CONVINCE）中应该进一步证实其有效性和安全性。
CONVINCE研究旨在证实对于非重症、非心源性卒中或TIA，常规治疗加低剂量秋水仙碱对于预防非致死性缺血性卒中、冠心病和血管性死亡的效果。研究对象是40岁以上无显著残疾的缺血性卒中（mRS≤3）或高危TIA，GFR>50ml/min。预计明年10月研究结束。
针对凝血方面
因子Ⅺa抑制剂
临床上常用的抗凝药物主要针对的是FⅡ和FⅩ。近年来国际上聚焦于FⅪ，开发新型的抗凝药物FⅪa抑制剂，这类药物不会引起出血并发症。目前进行的卒中二级预防试验主要有2个。
一项PACIFIC-STROKE试验，是一项国际性、安慰剂对照、双盲剂量Ⅱ期RCT，评估了另一种口服FⅪa抑制剂（BAY-2433334）在急性非心源性栓塞性缺血性卒中患者中的疗效和安全性。
另一项AXIOMATIC-SSP，是一项正在进行的国际性双盲、安慰剂对照、剂量范围Ⅱ期RCT，该研究观察了新型因子Ⅺa抑制剂（BMS-986177）联合双重抗血小板治疗（100mg阿司匹林和75mg氯吡格雷）在病变部位伴颅内外动脉粥样硬化证据的卒中患者卒中复发的预防作用。
王拥军教授表示，随着未来临床试验的不断问世，给缺血性脑血管病二级预防增加了新的靶点、新的证据和新的药物，使缺血性脑血管病的二级预防变得更高效！
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