1967年，英国研究人员将他莫昔芬作为事后避孕药物失败，但是无意发现他莫昔芬具有抑制乳癌细胞生长作用。现在，他莫昔芬已经成为第一个成功的癌症靶向治疗药物，主导了转移性乳腺癌的抗雌激素治疗，并作为长期抗雌激素辅助治疗的唯一首选药物，并且经过几十年的临床研究结果，成为开创乳腺癌化学预防的唯一首选药物。目前已被世界卫生组织列入基本药物标准清单，为基础公共卫生体系必备药物之一。安多昔芬（N-去甲基-4-羟基他莫昔芬）是一种可更高效抗雌激素活性的他莫昔芬代谢产物，而Z-安多昔芬是安多昔芬的顺式异构体。
2017年8月30日，美国临床肿瘤学会《临床肿瘤学杂志》在线发表梅奥医院、基础医学（纳斯达克上市公司，主要从事基因测序）、国家癌症研究所的Ⅰ期临床研究报告，确定了雌激素受体阳性、标准内分泌疗法（他莫昔芬、氟维司群、芳香酶抑制剂）难治型转移性乳腺癌女性口服Z-安多昔芬的临床活性、药物动力学、最大耐受剂量、毒性反应。
他莫昔芬
安多昔芬
N-去甲基-4-羟基他莫昔芬
他莫昔芬相当于一种弱雌激素，能与体内雌激素受体结合，而且具有选择性结合作用，即与雌激素竞争结合雌激素受体，从而发挥抗雌激素作用，属于作用较弱的抗雌激素药物，在人体内经过广泛生物转化后，其代谢产物4-羟基他莫昔芬（4HT）和4-羟基-N-去甲基他莫昔芬（安多昔芬）与他莫昔芬相比，抗雌激素作用增强。在人类内，4HT浓度低，通常＜5ng/mL，而安多昔芬浓度比4HT高10倍。CYP2D6是负责将他莫昔芬代谢产物N-去甲基他莫昔芬转化为安多昔芬的关键酶，由于CYP2D6的遗传多态性，使安多昔芬的浓度表现出显著差异性。因此，CYP2D6酶活性低的患者，或联合有效的CYP2D6抑制剂，当使用他莫昔芬治疗时，安多昔芬浓度显著降低。既往研究表明，他莫昔芬的效果，与CYP2D6代谢减少或安多昔芬浓度降低相关，故本研究假设口服Z-安多昔芬不仅可以达到有临床意义的安多昔芬浓度，还可能达到优于他莫昔芬的抗肿瘤活性。因此，通过小鼠实验确认Z-安多昔芬的实际生物利用度后，本研究首次在人体开展了Z-安多昔芬的Ⅰ期临床研究，以确定其对雌激素受体阳性、标准内分泌疗法（他莫昔芬、氟维司群、芳香酶抑制剂）难治型转移性乳腺癌女性的毒性反应特征、最大耐受剂量、药物动力学、药物遗传学、临床活性。
本研究于2011年3月25日～2014年12月9日入组患者41例，使用加速滴定方案，直至发生中度或剂量受限毒性，然后进行3＋3设计，每天以40、80、100mg递增，并对来自血清（循环细胞游离[cf]，所有患者）和活检（每天剂量达到160mg的患者）的肿瘤DNA进行测序。本研究在美国政府临床研究网站的登记编号为：NCT01327781，由国家癌症研究所资助。
结果，入组患者41例，其中3例未完成治疗方案，其余38例可确定最大耐受剂量，既往治疗失败的内分泌药物包括芳香酶抑制剂36例、氟维司群21例、他莫昔芬15例。
患者口服安多昔芬每天1次，每次剂量分别达到7个水平：20、40、60、80、100、120、160mg。由于安多昔芬量浓度超过1900ng/mL时仍未出现最大耐受剂量，故剂量递增停留于每天160mg。
安多昔芬的清除未受CYP2D6基因型的影响。
每天60mg第1周期时出现剂量受限毒性反应（肺栓塞）1例。
根据RECIST标准，部分缓解3例、疾病稳定（＞6个月）7例，总的临床获益率达26.3%（95%置信区间：13.4%～43.1%），其中包括既往他莫昔芬难治型3例。
cfDNA突变13例（其中PIK3CA、ESR1、TP53、AKT突变分别有8、5、4、1例），与无cfDNA突变者相比，无进展生存显著较短（中位：61比132天，对数秩P=0.046）。
对于肿瘤组织活检ESR1扩增（药物剂量每天80mg）、血清循环细胞游离ESR1突变（药物剂量每天160mg）的患者，可见临床获益。
对肿瘤活检和cfDNA进行比较，发现cfDNA未检出某些活检检出的突变（PIK3CA、TP53、AKT）、活检未检出某些cfDNA检出的突变（ESR1、TP53、AKT）。
因此，对于标准内分泌疗法（他莫昔芬、氟维司群、芳香酶抑制剂）难治型转移性乳腺癌，Z-安多昔芬的药物浓度不受CYP2D6代谢影响、毒性反应可以接受、抗肿瘤活性令人鼓舞。根据这些数据，Ⅱ期随机临床研究（A011203，NCT02311933）正在比较Z-安多昔芬（每天80mg）与他莫昔芬（每天20mg）用于既往芳香酶抑制剂治疗失败的雌激素受体阳性HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌女性。
对此，德克萨斯大学MD安德森癌症中心发表同期述评：安多昔芬是终点还是起点？
J Clin Oncol. 2017 Aug 30. [Epub ahead of print]
First-in-Human Phase I Study of the Tamoxifen Metabolite Z-Endoxifen in Women With Endocrine-Refractory Metastatic Breast Cancer.
Goetz MP, Suman VJ, Reid JM, Northfelt DW, Mahr MA, Ralya AT, Kuffel M, Buhrow SA, Safgren SL, McGovern RM, Black J, Dockter T, Haddad T, Erlichman C, Adjei AA, Visscher D, Chalmers ZR, Frampton G, Kipp BR, Liu MC, Hawse JR, Doroshow JH, Collins JM, Streicher H, Ames MM, Ingle JN.
Mayo Clinic, Rochester, MN; Foundation Medicine, Cambridge, MA; National Cancer Institute, Bethesda, MD.
PURPOSE: Endoxifen is a tamoxifen metabolite with potent antiestrogenic activity.
PATIENTS AND METHODS: We performed a phase I study of oral Z-endoxifen to determine its toxicities, maximum tolerated dose (MTD), pharmacokinetics, and clinical activity. Eligibility included endocrine-refractory, estrogen receptor-positive metastatic breast cancer. An accelerated titration schedule was applied until moderate or dose-limiting toxicity occurred, followed by a 3+3 design and expansion at 40, 80, and 100 mg per day. Tumor DNA from serum (circulating cell free [cf); all patients] and biopsies [160 mg/day and expansion]) was sequenced.
RESULTS: Of 41 enrolled patients, 38 were evaluable for MTD determination. Prior endocrine regimens during which progression occurred included aromatase inhibitor (n = 36), fulvestrant (n = 21), and tamoxifen (n = 15). Patients received endoxifen once daily at seven dose levels (20 to 160 mg). Dose escalation ceased at 160 mg per day given lack of MTD and endoxifen concentrations > 1,900 ng/mL. Endoxifen clearance was unaffected by CYP2D6 genotype. One patient (60 mg) had cycle 1 dose-limiting toxicity (pulmonary embolus). Overall clinical benefit rate (stable > 6 months [n = 7] or partial response by RECIST criteria [n = 3]) was 26.3% (95% CI, 13.4% to 43.1%) including prior tamoxifen progression (n = 3). cfDNA mutations were observed in 13 patients (PIK3CA [n = 8], ESR1 [n = 5], TP53 [n = 4], and AKT [n = 1]) with shorter progression-free survival (v those without cfDNA mutations; median, 61 v 132 days; log-rank P = .046). Clinical benefit was observed in those with ESR1 amplification (tumor; 80 mg/day) and ESR1 mutation (cfDNA; 160 mg/day). Comparing tumor biopsies and cfDNA, some mutations (PIK3CA, TP53, and AKT) were undetected by cfDNA, whereas cfDNA mutations (ESR1, TP53, and AKT) were undetected by biopsy.
CONCLUSION: In endocrine-refractory metastatic breast cancer, Z-endoxifen provides substantial drug exposure unaffected by CYP2D6 metabolism, acceptable toxicity, and promising antitumor activity.
PMID: 28854070
DOI: 10.1200/JCO.2017.73.3246
J Clin Oncol. 2017 Aug 30. [Epub ahead of print]
Endoxifen: The End, or Are We at the Beginning?
Jordan VC.
University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX.
PMID: 28854071
DOI: 10.1200/JCO.2017.74.9325
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