上个世纪90年代，我国乳腺癌的发病率尚处于较低水平。然而，20年后的今天，乳腺癌已居女性十大肿瘤的首位，成为我国女性患者的主要死亡原因之一。中国2015年的数据显示，当年新发乳腺癌26万例，死亡7万例。
现代医学研究认为，乳腺癌不是一种疾病，而是一类疾病的统称。同为乳腺癌，有的患者对治疗的反应敏感，预后好，可长期存活。而有的患者则对治疗不反应，预后差，存活时间短。造成这种差异的原因有哪些呢？且听我们慢慢道来。
图1. 我国发病前十位恶性肿瘤的构成比
长期的研究显示，与乳腺癌治疗、预后相关的主要因素有三方面，即肿瘤的组织学类型、分级和分期以及分子分型。其中后者在临床上的地位越来越重要。
一、乳腺癌的组织学分型
通过对乳腺癌组织切片的观察，可以将乳腺癌分为非浸润性癌和浸润性癌两大类。
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非浸润性癌
即原位癌，是指癌细胞未突破导管基底膜（导管原位癌），或未突破末梢导管/腺泡基底膜（小叶原位癌）。非浸润癌属早期癌，其预后较好。
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浸润性癌
是指癌细胞突破导管或者腺泡基底膜，已向间质浸润。临床上绝大多数乳腺癌属于浸润性癌。浸润性癌的预后差于非浸润性癌。
浸润性癌的类型很多，其中最为多见的是浸润性导管癌，它的预后与分级相关。其他类型浸润性癌还有浸润性小叶癌、Paget病(湿疹样癌)、髓样癌、小管癌、黏液癌、浸润性乳头癌、化生性癌等。
浸润性癌的预后除与类型相关外，还须与分级和分期相结合来判断。
二、乳腺癌的分级与分期
乳腺癌的分级与分期是制定治疗方案和估计预后的重要参考，分级和分期越高，生存率越低。
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组织学分级
浸润性导管癌可分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级。分级主要针对3个肿瘤特征进行评判：腺管结构、核的多形性和核分裂计数。应用1~3计分系统对每个因素进行独立的评估，将3组数值加在一起可得到3~9的积分结果。其相应的组织学级别判断标准如下：Ⅰ级（高分化）：3~5分；Ⅱ级（中分化）：6~7分；Ⅲ级（低分化）：8~9分。分级越低，预后越好；反之，预后差。
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临床分期
乳腺癌常用的分期为TNM分期。T（Tumor）描述肿瘤原发灶的情况，随着肿瘤体积的增加和邻近组织受累范围的增加，依次用T1-T4来表示。N（Lymph Node）描述区域淋巴结受累情况，未受累时，用N0 表示，随着淋巴结受累程度和范围的增加，依次用N1-N3来表示；M（Metastasis）描述远处转移(通常是血道转移)情况，没有远处转移者用M0表示，有远处转移者用M1。TNM分期越低，预后越好；反之，预后差。
三、乳腺癌的分子分型
分子分型是乳腺癌的最新分类方法。在一定程度上，该分型是透过形态学改变的“现象”看到了分子变化的“本质”。该分型可用来准确地指导患者的临床治疗、预测其复发和转移风险，故在临床上越来越重要。
（一）
乳腺癌分子分型的历史
图2.乳腺癌分子分型的历史
乳腺癌的分子亚型最早是2000年由Perou等[1]科学家，通过基因表达阵列分析而识别的。后来又有越来越多的研究，支持这种分型对治疗和预后判断的重要性[2, 3]。
他们总结出了乳腺癌的四种固有亚型（intrinsic subtypes）：Luminal A 型、Luminal B 型 、HER-2过表达型及基底样型。图2上部显示Perou等科学家当时发表的论文，目前引用超过一万次，图2右边是这篇论文的Figure1。文中以这种Heatmap方式来展示结果，在当年是很新鲜的。当然，现在这已是各类肿瘤研究的标配图。
11年后的2011年，在国际乳腺癌大会上，51名专家达成共识，建议使用由临床病理学标准而定义的分子分型[4]，以替代比较昂贵的基因芯片分型法。临床病理学标准定义的亚型与固有亚型相似而不完全相同，但前者更具实用性。
由临床病理学标准而定义的分子分型，是利用免疫组化技术，检测雌激素受体（Estrogen Receptor，ER)、孕激素受体(Progesterone Receptor，PR)的表达，并检测人表皮生长因子受体2（Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 ,HER2）过度表达和/或扩增及Ki-67标记指数，作为识别肿瘤亚型的手段。根据ER、PR、HER-2及Ki-67四个分子标记物的表达情况，将乳腺癌也分为四个类型：Luminal A 型、Luminal B 型 、HER-2阳性型及三阴型。
（二）
由临床病理学标准而定义的各分子分型的判定标准及其临床特点
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判定标准
（1）Luminal A型：ER+、PR+、HER2-、Ki67<>
（2）Luminal B型：可分为两种情况。一种为ER+、PR+、HER2-，Ki67指数增高；另一种为ER+、PR+、HER2+，Ki67为任何水平。
（3）HER-2阳性型：ER-、PR-，HER-2过表达或扩增。
（4）三阴型：ER-、PR-、HER2-。三阴型乳腺癌和基底样型乳腺癌有近80%的重合。
ER、PR和HER2的检测已有相应的指南或规定。
图3. 乳腺癌各分子亚型的特点。
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临床特点
乳腺癌分子分型中最重要的分子是激素受体。三分之二的乳腺癌表达ER和PR，这类乳腺癌可采用激素或内分泌治疗（如使用雌激素拮抗剂Tamoxifen）。
第二重要的分子是HER-2。在激素受体阳性的乳腺癌中，HER-2阴性者预后好；HER-2阳性者预后次好。激素受体阴性的HER-2过表达型乳腺癌，预后相对较差，但这类患者可以使用赫赛汀进行靶向治疗。
赫赛汀是一种能特异性阻断HER-2信号通路的人源化单克隆抗体，可以阻止癌细胞的生长。激素受体阴性，且HER-2阴性的病例统称为三阴型乳腺癌。
三阴型乳腺癌占比10-15%，预后很差，容易复发，5年生存率只有15%，患者以年轻女性为多，目前还没有特别有效的靶向治疗手段。2015年因乳腺癌去世的年轻歌手姚贝娜就是三阴型患者，去世时才33岁。下表了总结乳腺癌各亚型的定义和治疗策略。
表. 2011年国际乳腺癌大会专家组共识
亚型
定义
治疗类型
注释
Luminal A型
ER和（或）PR阳性
HER2阴性
Ki67低表达（＜14%）
单纯内分泌治疗
Ki67染色的质量控制非常重要；几乎不需要化疗，但要结合淋巴结状态及其他危险因素综合制定治疗策略
Luminal B型
Luminal B（HER2阴性）
ER和（或）PR阳性
HER2阴性
Ki67高表达（≥14%）
内分泌治疗±细胞毒治疗
多基因序列分析显示，高增殖基因多可预测患者预后较差；如果不能进行可靠的Ki67评估，可考虑其他替代指标，如分级；这些替代性指标也可用于区分Luminal A型和Luminal B（HER2阴性）型，而对后者是否选用化疗及选择具体化疗方案，可能取决于内分泌受体表达水平、危险度和患者意愿。
Luminal B（HER2阳性）
ER和（或）PR阳性
HER2过表达或增殖
Ki67任何水平
细胞毒治疗+内分泌治疗+抗HER2治疗
对Luminal B（HER2阳性）型，目前无证据显示可省略细胞毒治疗。
Erb-B2过表达型
HER2阳性（非Luminal）
ER和PR缺失
HER2过表达或增殖
细胞毒治疗+抗HER2治疗
对非常低危（pT1a和淋巴结阴性）的患者可不考虑加用全身辅助治疗。
基底样型
三阴性（导管）
ER和PR缺失
HER2阴性
细胞毒治疗
“三阴性”和“基底样”有近80%的重合，前者还包括一些特殊组织学类型，如低危（典型）髓样癌和腺样囊性癌；基底角蛋白染色有助于判定真正的基底样型肿瘤。
参考文献
[1]. Perou, C.M., et al., Molecular portraits of human breast tumours. Nature, 2000. 406(6797): p. 747-52.
[2]. Nielsen, T.O., et al., Immunohistochemical and clinical characterization of the basal-like subtype of invasive breast carcinoma. Clin Cancer Res, 2004. 10(16): p. 5367-74.
[3]. Cheang, M.C., et al., Ki67 index, HER2 status, and prognosis of patients with luminal B breast cancer. J Natl Cancer Inst, 2009. 101(10): p. 736-50.
[4]. Goldhirsch, A., et al., Strategies for subtypes--dealing with the diversity of breast cancer: highlights of the St. Gallen International Expert Consensus on the Primary Therapy of Early Breast Cancer 2011. Ann Oncol, 2011. 22(8): p. 1736-47.
