血管发育是个体发育的重要环节，血管化也是实体肿瘤生长的前提，承担着向肿瘤组织运送氧气和营养成分、带走代谢产物以及调控肿瘤微环境的基本作用。异常血管新生是恶性肿瘤的特征之一，促进肿瘤血管正常化是肿瘤治疗的重要思路。发现促进肿瘤血管正常化的新靶点和新策略，是发育生物学和肿瘤学研究的重大前沿课题。
2023年8月22日，基础医学院韩骅教授团队在The Journal of Clinical Investigation杂志（IF=15.9）发表了题为Repression of rRNA gene transcription by endothelial SPEN deficiency normalizes tumor vasculature via nucleolar stress的研究成果。该研究首次报道了内皮细胞中转录共抑制分子SPEN（split end）可以调控血管生成，并详细揭示了内皮细胞SPEN敲除通过抑制核糖体RNA（ribosomal RNAs, rRNA）基因（rDNA）转录诱发核仁应激，进而促进肿瘤血管正常化的分子机制以及潜在转化价值。
该研究首先发现SPEN广泛表达于血管内皮细胞，在内皮细胞中敲低或敲除SPEN显著抑制内皮细胞增殖和生理性血管生成。进一步的机制研究发现，SPEN缺陷可通过上调来自rDNA的非编码启动子RNA（promoter RNA, pRNA）抑制rDNA转录，进而引发核仁应激，活化P53信号通路。在内皮细胞中条件性敲除SPEN可抑制肿瘤生长和转移，并伴随肿瘤血管结构与功能的显著正常化，从而促进了化疗药物顺铂的疗效。此外，肺癌、胃癌及乳腺癌临床样本分析结果表明，内皮细胞中SPEN低表达的患者生存期显著延长。以核糖体生成为靶点，研究者进一步发现目前处于2期临床实验的RNA聚合酶I抑制剂CX-5461可以促进肿瘤血管正常化并提高顺铂的疗效。该研究以转录共抑制分子SPEN为切入点，揭示了SPEN及相关核仁应激调控分子在肿瘤新生血管形成中的作用，有助于深入了解内皮细胞增殖调控的分子机制，为抗血管生成治疗提供了新靶点和新策略。
该工作得到国家自然科学基金重点项目、快响项目等基金的支持。论文通讯作者单位为基础医学院生物化学与分子生物学教研室/肿瘤生物学国家重点实验室，韩骅教授为该论文的通讯作者，杨子岩讲师、晏贤春副教授和张家玉林硕士为该论文的共同第一作者。（原文链接：https://www.jci.org/articles/view/159860）
韩骅：教授、博导，国家杰青，任中国生物化学与分子生物学会常务理事、全军医学科学技术委员会生物化学专业副主任委员、中华医学会医学遗传学分会常务委员。主要从事分子发育生物学和肿瘤研究。获军队学科拔尖人才，军队院校育才奖金奖、陕西省教学名师，承担国家自然科学基金重点项目、国家重大新药创制课题等30余项。在J Clin Invest、J Hepatol、Hepatology、Cancer Res等知名杂志发表论文150余篇。获国家科技进步二等奖2项、国家科学技术进步（创新团队）奖1项。
作 者：杨子岩 王卓琳
联系客服
