2型糖尿病的“元凶”--胰岛素抵抗

 


　　1999年，世界卫生组织对用了20年的糖尿病诊断和分类标准进行了重新修订，并用胰岛素抵抗一词对2型糖尿病的病因重新进行定义（2型糖尿病是“胰岛素抵抗为主伴胰岛素分泌不足”）。 这就是说，胰岛素抵抗和因胰岛素抵抗而继发的高胰岛素血症以及胰岛β细胞功能提前衰竭是2型糖尿病的病理基础。
胰岛素抵抗普遍存在于2型糖尿病中，几乎占95%以上。


　　什么是胰岛素抵抗？

　　胰岛素是体内降血糖的物质，也是对血糖控制最灵敏、最迅速的物质，它实际上承担灵敏调控和快速运输血糖从血液顺利到机体各组织的双重功能，我们把它比喻为自带“遥控器”的“血糖运输车”。正常情况下只要机体血糖稍稍一高，遥控器马上“反应”，指挥各组织把“门”打开，同时向运输车提示血糖高出多少，运输车立刻工作，把血液中多余的糖很快地通过“门”运输到各组织细胞内，血糖也因此很快降下来。


　　胰岛素抵抗，指机体组织细胞对胰岛素的反应不敏感，也就是说，当血糖稍有升高的时候，“遥控器”对高血糖的“刺激”敏感性下降，对身体各组织的指挥能力下降，胰岛素就不能有效发挥作用。比如：血液中明显多了5mg的糖，需要机体组织马上开“5个门”把血糖运进去，结果只开了3个门，所以只有3mg的糖能及时进去。结果，“运输车”的工作效率下降，导致血糖的转运速度、数量下降，多余的糖就在血液中潴留形成高血糖，而多余的胰岛素在血液中会形成胰高胰岛素血症。


　　因胰岛素对体内多方面的调控作用，胰岛素功能受损后还会引起各种疾病如糖尿病、高血压、肥胖、血脂紊乱、痛风、微量白蛋白尿、脑卒中、多囊卵巢综合征等等，这组疾病被称为胰岛素抵抗综合征或代谢综合征。

　　










长期锻炼后机体氧化能力的提高可削弱脂类引起的胰岛素抵抗

陆迪菲 摘译 马晓伟 审校 北京大学第一医院



  骨骼肌脂肪堆积以及线粒体氧化能力下降与胰岛素抵抗相关。训练强度高的运动员尽管其肌细胞内脂类水平较高，但对胰岛素高度敏感，线粒体的氧化能力较强。荷兰马斯特里赫特大学医学中心的Phielix E等对高氧化能力能否降低脂质引起的胰岛素抵抗进行了探讨。

  研究纳入的受试者均为男性，包括经长期耐力训练者9名（平均年龄23.4岁，BMI 21.2 ± 0.6 kg/m2）以及未接受训练者10名（平均年龄21.9岁，BMI22.8±0.6kg/m2），分别在甘油或脂肪乳输注后行葡萄糖钳夹试验，并行肌肉活检检测高分辨率呼吸的运动量和蛋白的磷酸化以及表达水平。与无锻炼组相比，长期锻炼的受试组的线粒体容量增加约32%，胰岛素敏感性升高约22%（P<0.05）。在脂类输注后，无锻炼组的胰岛素刺激的葡萄糖摄取下降63%，而锻炼组的葡萄糖摄取下降的幅度较小（63% vs 29%，P<0.05）。对于未经训练的人群，脂质输注可降低机体对葡萄糖的氧化和非氧化处置的水平。然而接受过训练的人群由于糖原合成酶的去磷酸化作用，脂类输注后葡萄糖的非氧化处置水平没有变化。同时发现，在训练组中骨骼肌的线粒体容量较高，而两组间内源性线粒体功能没有显著差异。


  研究结果提示长期运动可降低脂质引起的胰岛素抵抗，特别是可以削弱脂质降低葡萄糖非氧化处置水平的作用。有关胰岛素信号转导通路的研究数据揭示，接受长期训练的个体是通过转运并以糖原形式贮存葡萄糖来维持对葡萄糖的高摄取。改变线粒体的功能或容量是否有预防脂质诱导骨骼肌内脂肪蓄积和胰岛素抵抗的作用还需要更深入的研究。

 








胰岛素抵抗综合征(InsulinResistanceSyndrome,IRS)，是Reaven在1988年首次提出的X综合征(XSyndrome)。它概括一系列与IR有关的代谢及生理紊乱，包括：胰岛素(Ins)刺激的葡萄糖摄取抵抗、高血糖、高胰岛素血症、高血压、冠心病、低密度脂蛋白血症、肥胖、高尿酸血症及脑血管意外等。它们具有一个共同的病理生理机制即IR。IR是指需要超常量的胰岛素才能引起正常量反应的一种状态，即机体胰岛素的靶组织器官（肝脏、肌肉、脂肪组织）对Ins的反应性敏感降低、受损或丧失而产生一系列病理变化和临床症状。因而机体为克服IR而引起代偿性高Ins血症。而高胰岛素血症又引起一系列病理过程即IRS，又称CHAOS(Coronaryheartdisease，
hypertension,hyperlipidemia,adultonsetdiabetes,obesityandstroke)综合征。高胰岛素血症是IR的一个主要标志。






胰岛素抵抗综合征 - 病理病因

IRS的病因从性质上可分为先天性和获得性两种。从Ins作用部位的靶器官方面可分为肝脏和外周组织（主要为肌肉和脂肪组织）两个部位。从Ins作用的环节上则可分为受体前、受体水平、受体后水平等。遗传因素又可分为基因突变、基因易感性和基因表达改变等。Ins的生理作用是通过与位于细胞膜上的胰岛素受体(insulinreceptor,InsR)结合来完成的。因此这种受体的数目及功能的缺陷，均会导致Ins作用的减弱，使机体处于IR状态。




胰岛素抵抗综合征 - 临床表现

可分为二大类，一类是胰岛素作用不足；另一类是胰岛素作用的亢进。胰岛素作用的不足主要表现在糖代谢方面，如：DM和IGT，其它表现还包括生长迟缓和脂肪萎缩。胰岛素作用亢进则主要是由于代偿性高胰岛素血症所致。

某些与遗传有关的IRS

A型IRS：是由于原发的InsR基因突变造成的一种严重IRS征。它的典型表现为：(1)高度IR;(2)黑棘皮病，主要表现为颈背、腋窝、腹股沟皮肤皱褶处出现绒毛状色素沉着病变;(3)卵巢雄激素过多，患者呈闭经、多毛、男性化、卵巢胞膜细胞增殖，其表现与多囊卵巢综合征相似。Rabson-Mendehall综合征,除典型的A型IRS表现外，尚可伴松果体肥大,牙齿及指甲异常,腹部膨隆。

矮妖精外貌合征(Leprechaunism)：主要表现为宫内发育迟缓，面貌怪异，皮下脂肪萎缩，黑棘皮病,重度IR。某些病例还伴有生长因子受体缺陷多生长因子拮抗综合征。

脂肪萎缩：表现为无脂肪细胞或局部脂肪萎缩和/或增生，完全脂肪萎缩的人可有明显的高甘油三酯血症，肝脾肿大。先天性脂肪萎缩伴IR的患者还存在胰岛素结合、受体表达、受体激酶功能及受体后作用等方面的多种缺陷。

B型IRS：B型IRS是指因InsR自身抗体所致的IR，主要临床表现为难控制的DM、黑棘皮病、卵巢雄激素分泌过多。多数患者有系统性的自身免疫性疾病。





胰岛素抵抗综合征 - 简便自测胰岛素抵抗

胰岛素抵抗综合征胰岛素抵抗综合征
　　2型糖尿病　2分

　　高血压　2分

　　心肌梗死　2分

　　血压>140/90mmHg　1分

　　体重指数（BMI）>24　1分

　　血尿酸测定>386.8mmol/L　1分

　　血甘油三酯测定>1.9mmol/L　1分

　　评分标准

　　总分3分者，同时有糖耐量异常，糖尿病或血胰岛素水平超过15μU/ml，则有胰岛素抵抗

　　目前认为，2型糖尿病病友中80%～90%有胰岛素抵抗，治疗中在控制血糖同时，还要采取改善胰岛素抵抗的措施。





胰岛素抵抗综合征 - 病症治疗

饮食控制:较适当热量、较高纤维素的饮食有助于增进Ins敏感性，减轻高Ins血症。肥胖者在体重减轻后，可使Ins敏感性有所提高。

运动:适度的体力活动可增加能量消耗，防止体重增加，促进Glut4的作用和葡萄糖的利用，增强Ins的效应。

药物治疗：应在控制饮食、锻炼的基础上合理地选用下列药物，将有助于IR的改善，从而减轻其危害性。

胰岛素(Ins)的应用：长期高血糖本身可通过降低外周组织Glut数目及抑制Insr酪氨酸激酶活性而致IR，并进一步恶化糖代谢。有不少作者报告强化Ins泵治疗1型DM患者可提高外周组织对Ins的敏感性。在2型DM患者中，用Ins长期纠正高血糖亦可部分改善Ins的敏感性。但不宜应用长效胰岛素（可能与其会诱发IR的发生有关）。

磺酰脲类药物的应用：部份此类药物具有胰外作用，在有效降低高血糖情况下，伴血清Ins水平降低，提示可改善Ins敏感性。但亦有不少学者提出异议。不宜应用会引起胰岛素持久分泌的长效磺酰脲类药物，（如优降糖等），而应选用格列喹酮(gliquidone,糖适平,glurenorm)30mg～60mgbid～tid,格列吡嗪(glipizide,美吡哒,mimidiab)5mg～10mgbid～tid和格列齐特(gliciazide,达美康,diamicrom)80mgbid～tid。

“胰岛素增敏剂”的应用：胰岛素增敏剂是指能提高机体Ins敏感性，改善IR状态的药物，包括化学结构、作用机理各不相同的多种药物。目前临床上常用的有双胍类口服药，某些降压药和调脂药，开始使用或即将使用的有噻唑烷二酮类药物、胰岛素降解抑制剂、胰升糖素样肽-1和某些减肥药。合理地选用这些药物对治疗X综合征具有积极的应用。

双胍类药物(二甲双胍，metformnin,美迪康)0.25～0.5bid～tid，此药可改善机体对Ins的敏感性，明显改善DM患者的糖耐量和高Ins血症。有的学者认为双胍类药物可使循环血细胞Ins受体数目增加及增加受体酪氨酸激酶活性。其为一种不刺激胰岛素分泌的增敏剂(insulinsensitizers)，该药由于(1)提高胰岛素与其受体的结合力并增强受体后作用；(2)增强Ⅳ型葡萄糖转运体的活力，从而增进外周组织对胰岛素介导的葡萄糖利用；(3)抑制糖原异生；(4)延缓及减少小肠葡萄糖的吸收；(5)轻度减肥，改善脂质异常及血管保护作用，因而对2型DM患者兼有抗高血糖及防治血管并发症的双重作用，故近年来备受各国DM专家推崇。二甲双胍的副作用主要是因药物在肠道聚集所致的消化道症状。老年合并有心、肾功能障碍者还有发生乳酸酸中毒的危险。研究显示，该药的降糖作用在500～3000mg/d之间存在着剂量依存关系，其改善Ins敏感性的效果一般需要量在1500mg/d以上才明显。

α-葡萄糖苷酶抑制剂：阿卡波糖（Acarbose，拜糖平）通过抑制小肠粘膜刷状缘α－葡萄糖苷酶从而延缓碳水化合物在肠道的吸收，缓解餐后高血糖，减轻对β细胞的兴奋。长期应用可改善血脂、降低血浆Ins及C肽水平。用量与用法：50mgbid～tid。为避免副作用，应从小剂量50mgqd起使用。近来研究显示，该类药物除能明显降低餐后血糖和一定程度降低空腹血糖及HbA1c外，还能降低餐后高Ins血症，调整Ins分泌状态，改善外周靶组织对Ins的敏感性，减少DM患者的Ins用量。现已在我国上市的另一种新型α葡萄糖苷酶抑制剂：倍欣片(Voglibose-basen)，即优格列波糖，它对肠道的麦芽糖、蔗糖酶抑制作用较拜糖平强190～270倍，而对α淀粉酶对碳水化合物的消化抑制作用很弱，口服后胃肠道反应较低，用法：0.2mgtid,餐中口服。

抗高血压药物的应用:

胰岛素抵抗综合征胰岛素抵抗综合征
许多研究提示利尿剂（如双氢克尿塞）和β受体阻滞剂（尤其为非选择心脏性的）可明显干扰Ins和糖代谢，加重IR，恶化糖代谢紊乱，甚至诱发DM，应引起高度重视。钙拮抗剂只有持续作用的缓释剂型才有Ins增敏作用，速效类因能迅速扩张血管引起反射性交感神经兴奋，大量释放儿茶酚胺能明显抑制Ins在骨酪肌的作用并抑制Ins的分泌，反而导致Ins敏感性下降，因此不宜使用。最近众多的研究表明，血管紧张素转换酶抑制(ACEI)尤其卡托普利，25mgbid～tid，可明显改善2型DM及原发性高血压患者肝脏及外周组织对Ins的敏感性，其机制可能是通过舒血管作用，使肌肉等组织的葡萄糖和Ins增加，其他ACEI药物为洛丁新、蒙诺，由于临床使用时间较短，尚缺乏资料。也有报道α1受体阻滞剂（如哌唑嗪）亦可在一定程度上减轻IR。其作用机理与ACEI相类似，且能降低血浆TG水平和提高HDL-C水平。剂量与用法：每次剂量为1mg，可视病情需要酌情使用。

FFA释放抑制剂：降脂、降低FFA和甘油三酯的同时并降低空腹血糖，Ins及C肽水平，提示其可能改善机体对Ins的敏感性。可望降低心血管并发症的危险性。常用的FFA释放抑制剂有：

烟酸类：是临床上常用的抑制FFA释放的降脂药，但其作用时间短，降低血浆FFA和血糖的作用也不明显。近年来使用的乐脂平(acipimox)有较长的作用时间，能明显降低血浆FFA水平，但降糖作用还不肯定。

腺苷A1受体激动剂：如SDZWAG994等。腺苷A1受体主要分布在肾脏、脑和脂肪组织。与Gi蛋白结合后可降低细胞浆内CAMP水平，从而抑制脂肪自身分解。SDZWA994能明显增强Ins抑制脂肪分解的作用，降低脂肪组织的FFA释放。动物试验证明，该药同时降低血浆FFA和血糖水平。

贝特类降脂药：即苯氧乙酸衍生物，目前在临床上较为常用。研究表明，氯贝特可同时降低血浆FFA和血糖水平，并能抑制胆石形成。苯扎贝特可明显改善DM患者的Ins敏感性，但降糖作用轻微。

噻唑烷二酮类药物的应用：噻唑烷二酮(Thiazolidine-Dione)类化合物是新近开发的一类有前途的Ins增敏剂。该类药物化合物分子结构与磺酰脲类及双胍类药物相似，属于噻唑烷-2,4一二酮衍生物。动物实验提示该类化合物在IR的动物模型中具有降糖作用。目前已经开发的同类药物有曲格列酮(troglitazone),噻格列酮(ciglitazine)等多种。以曲格列酮研究最为深入，也最早在临床使用（美国、日本等地）。研究表明，该药能显著改善单纯性肥胖者，糖耐量低减患者以及Ⅱ型DM患者的IR状态和糖耐量，并呈剂量依赖性降低空腹血糖，HbA1c和血浆Ins水平，但不引起体重增加和低血糖发生。此外，该药对IRS中的脂代谢异常和动脉性高血压也有明显改善作用，能降低血浆甘油三酯(TG)和FFA水平，提高HLD-C水平，并有降低血压和对抗脂质过氧化的作用。

噻唑烷二酮类的作用机制尚未完全阐明，可能是加强Ins所致的Glut向细胞膜转位，促进Ins介导的葡萄糖摄取，增加Ins敏感性(在外周组织及肝脏受体和受体后部位增强胰岛素活性，而不增加胰岛素的分泌)。有人认为与其能抑制脂肪源性肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的产生有关，因为脂肪源性TNF-α可降低骨骼肌细胞的InsR的酪氨酸激酶活性，抑制Ins受体底物-1的磷酸化并抑制葡萄糖转运因子-4(GLUT-4)的表达，从而引起IR。而噻唑烷二酮可明显抑制脂肪组织产生TNF-α，并促进GLUT-4在骨骼肌的表达，从而提高机体对Ins的敏感性。该类药物的受体目前已基本确定，即过氧化体增殖子活化受体(peroxisomeproliferatoractivatedreceptor)。

噻唑烷二酮类药物的毒性副作用较小，可较长期使用。以曲格列酮为例，毒性作用较少见，但有肝坏死和有轻微贫血报导，应引起高度重视，用剂量与用法：400mg/d,6～12周。目前开发出的列酮类药物与PPAR的结合力及抗DM的作用强弱顺序为BRL-49653＞曲格列酮＞哌格列酮(piglitazone)＞噻格列酮＞嗯格列酮(englitazone)。

微量元素：

钒盐：在动物试验中研究提示，钒盐有类似Ins的作用，其机制尚有争论，可能与下列机制有关；增强Ins刺激的受体酪氨酸激酶的活性，抑制Ins受体酪氨酸部分的脱磷酸化或加强酪氨残基自动磷酸化，促进Glut1和Glut4向细胞膜转位等，其临床应用及价值有待评价。

三价铬：三价铬为人体的微量元素，在糖、脂代谢中起重要作用。无机铬增强Ins活性作用很少，但转变为有机铬后可明显增强Ins的活性。许多动物实验及临床研究表明饮食中适当补充三价铬及含铬的化合物可改善糖耐量，降低血糖、血脂及改善组织对Ins的敏感性。

胰岛素降解抑制剂：

胰岛素抵抗综合征胰岛素抵抗综合征
Ins降解抑制剂通过抑制Ins降解的关键酶活性，降低高Ins血症和改善Ins敏感性。目前研究较多的这类药物是氯喹(chloroquine)和羟氯喹(hydroxychloroquine)。有报导氯喹和羟氯喹可降低DM患者的血糖、血脂以及改善血浆Ins水平。但其机制尚不清，可能是通过干扰核糖体和溶酶体的作用，降低Ins的降解，从而增强Ins的作用。羟氯喹的作用更强，用量更小，副作用更少。但其长期使用的安全性及效果尚待进一步研究。

Ins样生长因子-1(IGF-1):IGF-1有类似Ins的作用，可降低血糖。有研究提示：人类重组的IGF-1可降低因Ins受体受损而引致的极度IR综合征患者的血糖、血Ins及C肽水平。用量：0.1～0.4mg/kg,2次/d。

胰升糖素样肽-1(glucogon-likepeptide-1,GLP-1):GLP-1是一种结构上具有高度种属保守性的主要生理活性肽，能促使葡萄糖诱发的Ins释放，故称为小肠促Ins性胃肠肽。研究表明，GLP-1可改善Ins敏感性(胰外作用)，减少1型DM患者的Ins需要量；对2型DM患者则有促进Ins分泌，降低血糖的作用，并能降低血浆TG和极低密度脂蛋白水平。GLP-1增敏的机理主要与其抑制胰升糖素的分泌，抑制胃排空，促进肝脏和肌肉合成糖原以及促进脂肪细胞对葡萄糖的摄取有关。

β3肾上腺素能受体激动剂:包括BRL26830A等。β3受体主要参与机体的脂肪分解和产热过程。β3受体激动剂可明显减少白色脂肪组织，并促进棕色脂肪组织的产热过程，从而减轻体重，增加脂肪组织的胰岛素受体数，改善高血糖及高Ins血症。

脂肪酸氧化抑制剂:目前研究较多的是肉碱脂酰转移酶(CPT)抑制剂。CPT有CPT-Ⅰ和CPT-Ⅱ两种同工酶，前者更为重要。CPT-Ⅰ抑制剂主要是依托莫司(etomoxir)。研究表明，该酶可明显抑制α型DM患者的脂肪酸氧化，抑制肝糖输出，并能明显降低血糖。CPT-Ⅱ抑制剂有SDZ51-641。这类药物可抑制CPT-Ⅱ活性，减少线粒体辅酶A的产生，抑制糖异生，从而降低血糖。

食欲抑制:包括芬氟拉明等。这类药物属于5-羟色胺受体激动剂，它可通过刺激下丘脑的饱食中枢而明显抑制食欲。用胰岛素钳夹技术研究表明，芬氟拉明可明显改善DM患者的Ins敏感性，直接促进外周组织的葡萄糖利用，并能显著降低肥胖者的血糖，而且这一作用与减轻体重无关。