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乳腺癌一周资讯第5期，本期5条研究资讯！
文丨鲸鱼
来源丨医学界肿瘤频道
01
氟维司群联合阿那曲唑
显著延长转移性乳腺癌延长PFS与OS
DOI: 10.1056/NEJMoa1811714.
Key point
转移性激素受体阳性乳腺癌难以治愈，虽然部分患者能使用阿那曲唑等第三代芳香化酶抑制剂控制疾病，但中位生存期（PFS）仅为41.3个月。
最近的研究使用氟维司群联合阿那曲唑治疗转移性乳腺癌患者，发现与阿那曲唑单独治疗组相比，阿那曲唑加用氟维司群与生存期延长相关。在既往未接受过辅助内分泌治疗的患者中，获益尤为显著。
图 1.0 研究发表在NEJM
转移性激素受体阳性乳腺癌的治疗是一个难点，之前的报道比较了这些患者分别接受接受芳香化酶抑制剂阿那曲唑联合选择性雌激素受体下调剂氟维司群治疗，或接受阿那曲唑单独治疗的结果，发现联合治疗组的PFS、总生存期（OS）有所延长，最近这一研究的最终结果发布在了NEJM。
图 1.1 联合治疗延长患者PFS
研究共纳入了707名患者，694例可用于分析。联合治疗组中，349例患者中247例死亡，中位OS为49.8个月；单独治疗组345例女性中261例死亡，中位OS为42.0个月，两者之间有明显的差异（OR 0.82, 95%CI 0.69-0.98; Plog-rank=0.03）。
亚组分析的结果显示，在既往接受过他莫昔芬治疗的患者中，两组的OS相似（48.2 vs 43.5月, OR 0.97, 95%CI 0.74-1.27）；而在之前未接受过他莫昔芬治疗的患者中，联合治疗组的OS较单独治疗组明显延长（52.2 vs 40.3月, OR 0.72, 95%CI 0.58-0.92）。
两组之间的不良反应发生率相似，单独使用阿那曲唑组的患者中约有45％患者交叉后接受了氟维司群治疗。
图 1.2 联合治疗延长患者OS
研究结果表明，使用阿那曲唑联合氟维司群治疗能够较单独阿那曲唑治疗显著延长转移性激素样性乳腺癌患者的PFS和OS，其中在之前未接受过内分泌治疗的患者中效果尤为突出。
REF:
Mehta RS, Barlow WE, Albain KS, et al. Overall Survival with Fulvestrant plus Anastrozole in Metastatic Breast Cancer. N Engl J Med. 2019 Mar 28;380(13):1226-1234. doi: 10.1056/NEJMoa1811714.
02
芳香化酶抑制剂导致患者体脂和胰岛素抵抗比例增加
DOI: 10.1210/jc.2018-02339.
Key point
芳香化酶抑制剂是绝经后乳腺癌中常用的治疗手段，但可能导致携带芳香化酶基因（CYP19）突变的女性发生肥胖和胰岛素抵抗。最近的研究比较了20名使用芳香化酶抑制治疗的绝经后乳腺癌患者以及20名对照，发现芳香化酶抑制治疗能够显著降低患者的胰岛素敏感性，体脂比例会更高。
图 2.0 研究发表在JCEM
芳香化酶抑制是绝经后乳腺癌中常用的治疗，但先前的研究显示芳香化酶缺乏会导致芳香酶基因敲除小鼠和芳香酶基因（CYP19）突变的女性的出现肥胖和胰岛素抵抗。最近的研究纳入了20名使用芳香化酶抑制治疗的绝经后乳腺癌患者以及20名年龄对照，评估了这一治疗对于女性代谢的影响。
图 2.1 芳香化酶抑制组餐后胰岛素增高
研究结果发现，在75g口服葡萄糖耐量试验（OGTT）中，芳香化酶抑制组的胰岛素敏感性明显降低（5.15±0.45 vs. 6.80±0.64; P=0.041），OGTT后胰岛素峰值明显增高（693.4±78.6 vs 527.6±85.5 pmol / L; P=0.035）。
同时，双能X线吸收测量评估身体成分的结果显示，芳香化酶抑制组的女性体脂比例更高（38.4±1.0 vs 34.6±1.3％; P=0.026），循环瘦素水平也明显增高（23.5±2.8 vs 15.5±2.3 ng/mL; P=0.035）。
皮下脂肪活组织检查评估mRNA转录水平的结果发现，芳香化酶抑制组编码LKB1（P=0.03）、β-连环蛋白（P=0.023）和瘦蛋白（P=0.003）基因的mRNA丰度增加。
图 2.2 芳香化酶抑制体脂比例增高
研究认为，与没有乳腺癌病史的对照相比，接受芳香化酶抑制剂治疗后，绝经后乳腺癌的女性的体脂比例和胰岛素抵抗比例更高，应该更全面地评估芳香化酶抑制剂对乳腺癌女性代谢的作用。
REF:
Gibb FW, Dixon JM, Clarke C, et al. Higher Insulin Resistance & Adiposity in Post-menopausal Women With Breast Cancer Treated With Aromatase Inhibitors. J Clin Endocrinol Metab. 2019 Mar 28. pii: jc.2018-02339. doi: 10.1210/jc.2018-02339.
03
预测BRCA1/2乳腺癌免疫原性，
为最佳免疫治疗策略的提供依据
DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-18-0468.
Key point
携带BRCA1/2突变的乳腺癌具有相对较高的突变负荷，表明免疫检查点阻滞剂可能是一种潜在的治疗手段。然而，目前仍然缺乏预测BRCA1/2乳腺癌的免疫原性的手段。最近的研究发现，同源重组缺陷（HRD）评分和激素受体亚型或能起到这种作用，为最佳免疫治疗策略的提供依据。
图 3.0 研究发表在Clin Cancer Res
免疫检查点阻滞剂可能是治疗携带BRCA1/2突变的乳腺癌的潜在手段，不过由于这一肿瘤免疫细胞浸润的程度变化很大，无法确低患者是否适合这一治疗。最近的研究假设基因组特征可以预测携带BRCA1/2突变乳腺癌的免疫原性，使用TCGA基因组数据比较了有/无BRCA1/2突变的乳腺癌并使用全外显子测序和免疫组化研究了35个携带BRCA1/2突变的乳腺癌。
图 3.1 免疫组化结果
结果发现，HRD评分和细胞溶解指数（P=0.04）、免疫ESTIMATE（P=0.002）、II型IFN信号（P=0.002）等免疫指标呈负相关。此外，研究还发现，没有种系和体系BRCA1/2等位基因特异性的杂合性丢失（P=0.01）或亚克隆（P=0.003）能预测细胞溶解活性增加。
基因组分析发现，多种先天性和适应性免疫途径可能有助于提高免疫原性。免疫组化显示CD45阳性（P=0.039）和CD8阳性浸润增加和PD-L1表达（P=0.012）在HRD评分较低或杂合性丢失阴性的肿瘤中增加。具有较低HRD评分的三阴性乳腺癌中，CD8阳性细胞（P=0.0011）和穿孔素 1（P=0.014）的表达较HRD评分高的更为显著。
图 3.2 HRD评分和激素受体亚型与免疫原性
因此，研究认为HRD评分和激素受体亚型可预测携带BRCA1/2突变乳腺癌的免疫原性，为最佳免疫治疗策略的选择提供依据。
REF:
Kraya AA, Maxwell KN, Wubbenhorst B, et al. Genomic signatures predict the immunogenicity of BRCA-deficient breast cancer. Clin Cancer Res. 2019 Mar 26. pii: clincanres.0468.2018. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-0468.
04
HER2高扩增和PI3K途通路完整的乳腺癌对化疗前抗HER2治疗最敏感
DOI: 10.1093/annonc/mdz076.
Key point
部分HER2阳性的乳腺癌患者不能从抗HER2治疗中获益。最近的研究假设这与HER2扩增的水平以及PI3K通路的激活有关。以TBCRC006研究中使用新辅助拉帕替尼和曲妥珠单抗治疗的患者为对象的研究发现，乳腺癌中存在一种具有HER2高扩增和完整PI3K通路的临床亚型，未经化疗前对抗HER2治疗最为敏感。
图 4.0 研究发表在Ann Oncol
HER2阳性乳腺癌的HER2过表达和/或扩增，但部分HER2阳性肿瘤并不能从抗HER2治疗中获益，研究人员推测HER2扩增水平和PI3K通路激活可能是患者对抗HER2治疗反应的决定因素。研究使用了TBCRC006研究中56名使用新辅助拉帕替尼和曲妥珠单抗治疗的患者作为样本，通过FISH评估了其HER2扩增水平，通过免疫组化确定了PI3KCA突变或PTEN水平，了解HER2拷贝数、FISH比值和PIK3通路的状态。
图 4.1 HER2高扩增患者对治疗反应较好
结果发现，对于11例HER2比值<4和/或拷贝数<10的患者均未达到病理完全缓解（pCR），而HER2比值≥4和/或拷贝数≥10的45例患者中有13例（29％）获得了pCR（P=0.0513），提示较高的HER2扩增水平可能与对抗HER2治疗较好的反应有关。
进一步分析发现，在18名高表达PTEN或野生型PIK3CA患者中，具有完整的PI3K通路，其中有7名患者（39%）获得了pCR，而在具有PI3K通路突变的23名患者中，仅有1名获得了pCR，两组之间显著不同（P=0.0133），提示PI3K通路的完整性与抗HER2治疗较好的反应有关。
同时考虑HER2扩增情况以及PI3K通路发现，在HER2比值≥4且PI3K通路完整的16例患者中7人（44%）获得了pCR，而在其他25名患者中仅有1人达到了pCR（P=0.0031）。
图 4.2 PI3K通路完整患者对治疗反应较好
研究人员认为，乳腺癌可能乳腺癌中存在一种具有HER2高扩增和完整PI3K通路的临床亚型，未经化疗前对抗HER2治疗最为敏感。 HER2的FISH比率和PI3K通路状态的或许可以作为生物标志物，确定这一乳腺癌亚型，以给予这一人群最合适的抗HER2治疗。
REF:
Veeraraghavan J, De Angelis C, Mao R, et al. A combinatorial biomarker predicts pathologic complete response to neoadjuvant lapatinib and trastuzumab without chemotherapy in patients with HER2+ breast cancer. Ann Oncol. 2019 Mar 23. pii: mdz076. doi: 10.1093/annonc/mdz076.
05
基线Ki67水平较高ER阳性HER2阴性乳腺癌患者能从NCET治疗中获益
DOI: 10.1002/cncr.32057.
Key point
CBCSG-036研究比较了新辅助化疗（NCT）和新辅助化疗内分泌治疗（NCET）对于ER阳性和HER2阴性乳腺癌患者的疗效。研究纳入了249名患者，分别接受NCT或NCET治疗。
结果发现，尽管两组间PFS无显著差异（P=0.188），但基线Ki-67水平较高的患者似乎能从NCET获得更大益处，接受NCET患者的PFS较接受NCT患者的更长（P=0.058）。
图 5.0 研究发表在Cancer
ER阳性HER2阴性患者占乳腺癌患者的约70%，但这一人群对于NCT的反应较差，客观缓解率（ORR）较低，pCR更低。最近的CBCSG-036研究探索了将内分泌治疗加入到NCT中能否改善这些患者的疗效。研究共纳入了249名ER阳性和HER2阴性AJCC IIB-IIIC期的乳腺癌患者，其中125名患者被进入NCET组，124名患者进入NCT组。
图 5.1 NCET似乎并不能改善患者的PFS
结果发现，NCET组的ORR显著高于NCT组（84.8% vs 72.6%, OR 2.11 95%CI 1.13-3.95; P=0.02），疗效在Ki67水平较高（> 20％）的患者中更为突出（91.2% vs 68.7%, P=0.001），而在Ki67水平较低（≤20%）的患者中并没有显著的差别（73.7% vs 77.2%; P=0.663）。
CR和pCR的比例在两组之间均没有显著的差异（P=0.136; P=0.278）。两组之间的PFS也没有显著的差异（Plog-rank=0.188）。不过，进一步的分析发现，在Ki67水平较低的患者中选择NCET治疗并没有为患者提供显著的获益（P=0.317）；但在Ki67水平较高的患者中，NCET治疗则能够改善患者的PFS（P=0.058）。2年时的PFS在NCET组为91.5%，在NCT组为76.5%。
在NCT治疗中增加内分泌治疗并不会增加不良反应的发生，两组中最常见的不良反应均为中性粒细胞减少（91.1% vs 90.9%）和白细胞减少（84.8% vs 85.5%），其他不良反应还有劳累、发热性中性粒细胞减少等。
图 5.2 NCET疗效在Ki67较高（A）的患者中较Ki67较低（B）的患者好
研究认为，NCET较NCT可以改善ER阳性HER2阴性乳腺癌患者的临床反应，尤其是在Ki-67较高的患者中。这些患者可能从新辅助化疗联合内分泌治疗中获益，延长PFS。
REF:
Yu KD, Wu SY, Liu GY, et al. Concurrent neoadjuvant chemotherapy and estrogen deprivation in patients with estrogen receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative breast cancer (CBCSG-036): A randomized, controlled, multicenter trial. Cancer. 2019 Mar 20. doi: 10.1002/cncr.32057.
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