Cushing 综合征
温俊平 福建省立医院
Cushing综合征（Cushing syndrome，CS），又称皮质醇增多症，是以慢性高皮质醇血症为特征的临床综合征，主要表现为满月脸、多血质外貌、向心性肥胖、痤疮、紫纹、高血压、继发性糖尿病和骨质疏松等。Cushing综合征的病因可分为ACTH依赖性和ACTH非依赖性两类。
一、问诊要点
1．注意询问患者有无诱因，如长期使用糖皮质激素类药物史排除外源性Cushing综合征；有无抑郁症和长期酗酒排除假性Cushing综合征。
2. 注意询问患者有无体重增加尤其是中心性肥胖（躯干增粗、四肢相对瘦小）、近端肌无力（肌病和低血钾）、骨质疏松症（骨折）、自发性皮肤瘀斑、紫纹（>1cm）等有助于Cushing综合征诊断的重要症状及病程。
3. 注意询问女性患者有无多毛、月经不规律或稀少甚至闭经、男性患者性功能如阳痿、精神异常等Cushing综合征常见症状。
4．注意询问患者有无下丘脑、垂体、肾上腺、肺、胰腺等部位占位或其他病变史，有无相应的手术史，有无类似疾病的家族史。
5．注意询问患者有无糖尿病史、高血压病史和骨质疏松症以及相应的治疗药物。
二、查体要点
1．满月脸、水牛背、悬垂腹、锁骨上窝脂肪垫是Cushing综合征的较特征性的脂肪分布异常的临床体征，注意有无向心性肥胖。
2．注意观察皮肤肌肉变化，肌萎缩、皮肤薄、皮肤紫纹以及骨质疏松、身材变矮都是蛋白质代谢障碍的表现。
3．注意儿童患者的生长发育情况，有无生长停滞、青春期延迟等表现。
4．注意观察女性有无痤疮、皮肤油腻、脱发、多毛甚至男性化。对于男性注意观察有无短小阴茎、睾丸缩小等体征。
5．注意患者有无皮肤色素明显加深，或是明显变浅，这有助于Cushing综合征的病因鉴别诊断。
6．Cushing综合征患者一般都伴有高血压、注意监测。
三、进一步检查
1．确诊Cushing 综合征（定性诊断）
24小时尿游离皮质醇（UFC）和午夜唾液皮质醇（SF）均反映血浆游离皮质醇水平，不受皮质醇结合球蛋白（CBG）水平的影响，因此具有较高的敏感性和特异性，但必须至少检测两次。门诊患者可行过夜法小剂量地塞米松抑制试验（1mg－DST），住院患者行标准小剂量地塞米松抑制试验（2mg－DST）。如上述检查结果和临床症状不符或不同检查结果有矛盾时的患者可进一步行午夜睡眠中（sleeping）血浆皮质醇或地塞米松－促皮质素释放激素（Dex-CRH）试验。
2．判断Cushing综合征病因（定位诊断）
通过检测血浆ACTH水平可初步区分Cushing综合征为ACTH依赖性（ACTH正常范围或高于正常）和ACTH非依赖性（ACTH低），但因为各种病因的ACTH值会有重叠，所以需要进一步行大剂量地塞米松抑制试验（8mg－DST）、CRH兴奋试验和垂体MRI、肾上腺CT或MRI等影像学检查，对于疑诊异位ACTH瘤还应行肺部／腹部CT甚至全身PET-CT筛查，有条件的可行双侧岩下窦采血测ACTH进一步鉴别。
四、诊断
1．诊断要点
（1）具有诊断价值的线索
①特征性体脂分布异常体征——中心性肥胖。
②骨质疏松症——骨折。
③近端肌无力——肌病。
④自发性皮下瘀斑。
⑤宽的紫纹（>1cm）。
⑥低血钾。
（2）确诊高皮质醇血症
① 24小时尿UFC或午夜唾液皮质醇升高（≥2次）。
② 2mg－DST阳性。
（3）Cushing综合征（CS）病因鉴别诊断要点（表1）
（4）与其他疾病的鉴别诊断：注意与假性Cushing状态、单纯性肥胖、2型糖尿病、神经性厌食症、多囊性卵巢综合征以及其他肾上腺皮质病变相鉴别。
表1 Cushing综合征（CS）病因鉴别诊断要点
Cushing病
异位ACTH综合征
肾上腺皮质腺瘤
肾上腺皮质腺癌
肾上腺皮质
增生
性别
女性多见
男性多见
女性多见
男性多见
男女相等
占比率
70%
15%
10-15%
＜5%
罕见
病程
长
短
较长
短
长
临床特点
进展缓慢，Cushing症状典型，肤色偏黑，部分患者可合并双侧大结节性肾上腺增生
恶性进展快速，Cushing症状不典型，伴明显的体重下降、无力、色素沉着，低钾性碱中毒，贫血
进展缓慢，Cushing症状典型，肤色偏红
进展快速，除Cushing症状外，男性化表现较突出，常伴腰腹痛、腹部包块，可占儿童Cushing综合征的50%
包括原发性色素性结节样肾上腺病（PPNAD）、ACTH非依赖性双侧大结节样肾上腺增生（AIMAH）和McCune-Albright综合征，PPNAD常合并心房粘液瘤、蓝痣等称为Carney复合体，呈家族性遗传，McCune-Albright综合征常合并纤维性骨发育不良和性早熟
尿17羟、酮皮质类固醇
增高
明显增高
增高
明显增高
增高
ACTH（晨间）
增高
增高
降低
降低
低或测不到
2mg地塞米松抑制试验
不受抑制
不受抑制
不受抑制
不受抑制
不被抑制
8mg地塞米松抑制试验
抑制
不受抑制
不受抑制
不受抑制
程度小或不抑制
核素扫描
肾上腺两侧浓集
肾上腺不显像，可能发现分泌ACTH病灶
单侧浓集
不显像
双侧、增大
CT或MRI
部分垂体占位，肾上腺双侧增生或大结节性增生
肾上腺增生或正常，可能发现异位分泌ACTH病灶
患侧肾上腺占位，对侧萎缩
患侧肾上腺占位（可≥5cm，边界不清），对侧萎缩
PPNAD可表现为正常，AIMAH为双侧多个大结节样增生病灶
五、Cushing综合征的诊断流程
图14-1 皮质醇增多症诊断流程（引自2008年美国内分泌学会临床实践指南）
六、治疗
Cushing综合征的合理治疗取决于其病因，ACTH依赖的Cushing综合征首选经蝶行微腺瘤摘除术，不能手术或手术失败可行垂体垂体放疗、双侧肾上腺切除术或药物治疗。原发性肾上腺增生、腺瘤或癌肿则首选肾上腺病变切除，无法切除者予以药物治疗。
（一）Cushing病的治疗：
1、经蝶窦垂体腺瘤切除术：对蝶鞍明显增大，有视交叉压迫症状的垂体ACTH瘤，应首选经蝶窦行选择性垂体肿瘤摘除，术后很少出现垂体功能减退。术中及术后为预防出现肾上腺皮质功能减退，须补充适量皮质激素：手术当天可静脉滴注氢化可的松300mg，术后第一天静滴200mg，术后第二、第三天分别滴注150mg，第四天100mg，第五、第六天静滴50mg，以后可改为口服，醋酸可的松25～50mg或氢化可的松20～40mg，替代至术后4－12个月。在经蝶骨腺瘤切除术后最初5-14 天应接受多次血钠测定，术后1-2 周进行游离T4 及泌乳素水平测定，以评估是否存在显性垂体机能减低。
2、垂体放射治疗：60Co射线、深度γ线或直线加速器作垂体放疗，疗效一般在半年后出现。
3、双侧肾上腺切除术：适用于无法进行垂体手术和放射治疗以及药物疗效不佳的库欣病患者，术后需终身糖皮质激素和盐皮质激素替代，主要并发症是发生Nelson综合征（皮肤色素沉着、极高的血ACTH以及垂体大腺瘤）。
4、药物治疗：
（1）作用于下丘脑－垂体的药物：
① 5－羟色胺拮抗剂：包括赛庚定、甲麦角林和利坦色林等，可抑制下丘脑释放CRH，减少ACTH和皮质醇的生物合成。对轻症库欣综合征效果可，但对重症患者效果欠佳。
② 多巴胺受体激动剂：如溴隐亭，可使垂体前叶合成ACTH减少。常用剂量为7.5～10mg/d，分次口服。
③ 生长抑素类似物：如奥曲肽和兰瑞肽，近年一种作用于SSTR1、2、3和5的新型生长抑素类似物帕瑞肽被证实效果更佳，600ug皮下注射，每日两次。
④ GABA激动剂：如丙戊酸钠。
（2）作用于肾上腺激素合成的药物：
① 氨基导眠能：氨基导眠能可抑制胆固醇转变为孕烯醇酮，阻止皮质醇生成。常用剂量0.75～1.5g/d，分次口服。但服药期间需用小剂量糖皮质激素，以防止发生肾上腺皮质功能减退危象。
② 双氯苯二氯乙烷（O，P’－DDD）：为杀虫剂DDT的衍生物，能选择性作用于肾上腺皮质网状带和束状带，抑制11－β羟化酶和胆固醇侧链断裂酶，并使肾上腺皮质出血坏死，导致皮质醇合成减少。主要用于肾上腺癌的治疗，常用剂量为4～10g/d，分次口服，数周至数月后改为维持量，约2～4g/d。
③ 甲吡酮：为11－β羟化酶抑制剂，与氨基导眠能合用疗效更佳。起始剂量为1～2g/d，分次口服，逐渐加量至4～6g/d。
④ 酮康唑：为咪唑类衍生物，可通过抑制11－β羟化酶和碳侧链而抑制皮质醇合成，对肾上腺肿瘤疗效迅速。可予400～600mg/d，分次口服。
（3）作用于糖皮质激素受体的药物：米菲司酮（RU486）：对糖皮质激素受体有高度亲和力，可在受体水平拮抗糖皮质激素的作用。常用剂量为每次200mg，每日2次。
二、肾上腺肿瘤的治疗
1、手术治疗：
（1）肾上腺腺瘤：需行患侧腺瘤手术摘除，术中及术后需补充适量糖皮质激素。术后半年至一年对侧萎缩的肾上腺多数能够重新获得功能，少数不能恢复者终身激素替代。本病预后较好。
（2）肾上腺腺癌：发展迅速，转移较早，应尽早切除原发肿瘤，术后加用药物治疗。如已有局部转移，应尽可能切除原发病灶和转移灶，术后加用药物治疗。本病预后不良。
2、药物治疗：选用作用于肾上腺的药物（同上）。
三、异位ACTH分泌综合征的治疗
1、手术治疗：切除原发肿瘤，必要时双侧肾上腺切除以缓解症状。
2、药物治疗：
（1）激素合成酶抑制剂：用法同上。
（2）生长抑素类似物：对有表达生长抑素受体的肿瘤有效。
参 考 文 献
1．Nieman LK, et al. The diagnosis of Cushing's syndrome: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2008,93:1526-1540.
2．中华医学会内分泌学分会．库欣综合征专家共识(2011年)．中华内分泌代谢杂志2012;28(2):96-102
3．Nieman LK, et al. Treatment of Cushing’s Syndrome: An Endocrine
Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2015, 100(8):2807-31
4．Kyu Yeon Hur, et al. Clinical Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Cushing’s Disease in Korea. Endocrinol Metab 2015;30:7-18
5．中国垂体腺瘤协作组．中国库欣病诊治专家共识(2015) ．中华医学杂志，2016；96(11):835-840
