中国首部《药物性肝损伤防治指南》解读（上）

本文原载于《中华全科医师杂志》2016年第6期

药物性肝损伤(drug-induced liver injury，DILI)^[1]是指由各类处方或非处方的化学药物、生物制剂、传统中药(TCM)、天然药(NM)、保健品、膳食补充剂及其代谢产物乃至辅料等所诱发的肝损伤。

为提高我国临床医生对DILI的认知并开展相关科研工作，避免诊疗实践中的困惑，中华医学会肝病学分会组织国内有关专家系统总结了国内外研究进展，力求公正和客观地起草了中国首部《药物性肝损伤诊治指南》^[1]。该指南适用于固有型DILI(intrinsic DILI，InDILI)和特异质型DILI(idiosyncratic drug-induced liver injury, IDILI)的防治。根据循证医学原则，对涉及DILI临床诊治部分提出了相关建议。随着DILI研究新证据的确认，指南将适时更新。

本文主要针对全科医生应掌握的关于DILI的重点内容进行解读，并尽可能提供有助于临床诊断、治疗、研究相关的资讯及网站。

一、DILI研究的历史源革

临床药物研发过程中，由于药物主要在肝脏中代谢，DILI始终是药物不良反应中关注的重点。但在临床工作中，因为药物的主要功用是治疗疾病，对其所导致的肝脏损伤，既往系统研究不多，主要是临床个案报道为主。随着近年研究的深入，美国于2003年创立了DILI协作网络(DILIN)，2004年启动了DILI协作网络前瞻性研究(DILIN-PS)^[2]。2012年发布了LiverTox网站(http：//www.livertox.nih. gov)^[3]，2014年美国胃肠病学会(ACG)基于有限证据出台了全球首个针对特异质型DILI的临床指南^[4]。我国于2014年发布了中国HepaTox网站(http：//www.hepatox.org)^[5]。LiverTox和HepaTox网站分别记录了近700种和400余种常见药物的肝损伤信息，为临床医生慎重处方具有潜在肝毒性的药物及评估其风险和收益提供了重要依据。在此基础上，中华医学会肝病学分会在2015年10月首次发布了《药物性肝损伤防治指南》^[1]，这些研究成果对DILI的研究具有里程碑式的意义。

二、DILI流行病学、导致药物及相关危险因素

发达国家的DILI发病率估计介于1/100 000～20/100 000或更低。2002年法国报道DILI年发病率约为13.9/100 000，2013年冰岛报道DILI年发病率约为19.1/100 000^[6,7]。我国目前报道的DILI发病率主要来自相关医疗机构的住院或门诊患者，其中急性DILI约占急性肝损伤住院患者的20%，由于缺乏面向普通人群的大规模DILI流行病学数据，故尚不清楚DILI在人群中的确切发病率。

导致DILI的药物在欧美和我国报道差异较大，有待更大规模的流行病学调查研究证实。欧美及我国引起DILI的常见药物种类见图1。

导致DILI的相关危险因素是现在转化医学研究的重点，如何预测可能存在的相关危险因素，尤其是宿主因素中的遗传因素，包括药物代谢酶、药物转运蛋白和人类白细胞抗原系统(HLA)等的基因多态性，减少DILI的发生，是国内外研究热点。DILI发生的相关危险因素见图2。

三、肝脏对药物毒性的耐受、适应与易感性

耐受性指药物治疗期间未出现肝损伤的生化学证据。适应性指药物治疗期间出现肝损伤的生化学证据，但继续用药生化学指标恢复正常。易感性指在药物治疗过程中甚至停药后出现DILI，且不能呈现适应性缓解。

肝脏对药物毒性的耐受、适应与易感性是不同个体对同一药物肝毒性的不同反应。

四、DILI的发病机制与病理改变

DILI发病机制复杂，往往是多种机制先后或共同作用的结果，迄今尚未完全阐明。通常可概括为药物的直接肝毒性和特异质性肝毒性作用，其过程包括药物及其代谢产物导致的'上游'事件以及肝脏靶细胞损伤通路和保护通路失衡构成的'下游'事件。

药物的直接肝毒性是指摄入体内的药物和/或其代谢产物对肝脏产生的直接损伤，往往呈剂量依赖性，通常可预测，也称固有型DILI。药物的直接肝毒性可进一步引起免疫和炎症应答等其他肝损伤机制。

特异质性肝毒性的发生机制是近年的研究热点。药物代谢酶系(细胞色素P450等Ⅰ相代谢酶系和多种Ⅱ相代谢酶系)、跨膜转运蛋白及溶质转运蛋白的基因多态性可导致这些酶或转运蛋白功能异常，而HLA的基因多态性可导致对某些药物较易产生适应性免疫应答，这些基因多态性及其表观遗传特点可增加宿主对DILI的易感性。

DILI损伤的靶细胞主要是肝细胞、胆管上皮细胞及肝窦和肝内静脉系统的血管内皮细胞，损伤模式复杂多样，与基础肝病的组织学改变也会有相当多的重叠，故其病理变化几乎涵盖了肝脏病理改变的全部范畴。