【微课堂】遗传性心律失常：基因筛查基本概念

前几讲课程主要介绍了几类常见的遗传性心律失常疾病，但相关的临床基因筛查基本概念如何理解、数据如何解读、是否有规范化标准？本讲开始北京安贞医院刘念教授将一一讲解。首先为基因筛查基本概念。

1.遗传性心血管疾病阳性检出率

常见遗传性心血管疾病的基因筛查检出率中，长QT综合征（LQTS）可达75%，儿茶酚胺敏感性室速（CPVT）、肥厚型心肌病（HCM）和致心律失常型右室心肌病（ARVC）检出率均较高，为60%，而Brugada综合征仅为20%（如下图所示）。

2.基因检测的临床价值

基因检测阳性结果，可从诊断、预后和治疗3方面对疾病发挥临床价值。其中，对LQTS患者3方面的作用价值均较大，对CPVT和HCM诊断价值较大，对HCM预后评估也有一定价值，但其他疾病临床价值不明显（如下图所示）。

应特别注意，以上信息不包括对于遗传咨询的价值，但若筛查阳性，并确定为致病性，其在遗传咨询和优生优育方面则具有重要价值。知晓遗传性心律失常基因检出的阳性率和基因检测的临床应用价值，是与患者进行知情同意交流和临床基因检测的前提。

3.基因筛查基本术语

（1）基因变异（Variant）：DNA核苷酸序列异常。

（2）基因突变（Mutation）：通常意味着致病性基因变异。

（3）基因变异分类：致病性、可能致病性、意义不确定、可能良性、良性。

（4）意义不确定变异（Variants of Unknown Significance，VUS）：是指罕见的新变异，其是否会导致患者特异的临床表型并不明确，最常见类型为错义变异（一种氨基酸变为另外一种氨基酸）。

4.一代测序和二代测序

（1）一代测序（Sanger测序）：应用双脱氧核苷酸链终止法进行测序；检测的准确性较高，但检测数目有限、费时、成本高。

（2）二代测序（Next Generation Sequencing，NGS）：为高通量测序，必须通过生物信息学工具组装成所测基因的顺序。这种方法一次可检测多个基因，性价比高，但检测出的结果需一代测序验证。

（3）适用性：一代测序仅针对主要基因进行检测，特异性高；二代测序则可分为靶向基因、全外显子组和全基因组3种检测基因不断增加的测序方案，随着检测基因数目的增加，特异性显著下降，意义不确定变异逐渐增加（如下图所示）。因此，目前全外显子组和全基因组测序仅应用于科研，一代测序和二代测序中的靶向基因测序应用于临床。

5.基因测序中的背景噪音

背景噪音是指在人群检测出的罕见变异。既往认为，罕见变异是致病性变异（即突变）的可能性很大，但随着二代测序技术的普及，发现在正常人群中也存在罕见变异。因此，罕见变异不等于致病性变异。

6.罕见变异基因检出率

以LQTS的SCN5A基因为例，典型的LQTS患者罕见变异的检出率为11%，而正常人群检出率为2%（如下图所示）。那么，LQTS患者SCN5A基因罕见变异假阳性可能性则为20%。

（1）遗传性疾病检出率高的基因

罕见变异检出率高的基因，如KCNQ1（LQT1）和KCNH2（LQT2）基因，信噪比较高，检出罕见变异为致病性变异的可能性非常高（如下图所示）。但应注意，这些数据均来自白种人群，背景噪音有种族差异，如LQTS患者SCN5A基因错义突变，白种人群假阳性可能性为22%，黑种人群则可能>50%。

（2）遗传性疾病检出率低的基因

在患者人群中检出率较低的基因，由于接近其在正常人群中罕见变异的检出率，如无共分离分析和（或）功能学分析，检出率低基因的罕见变异将无临床价值。此外，因检出率低基因的检测敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值不明，故不应纳入常规临检。

以LQTS基因谱为例，LQTS前3种亚型，检出率为75%，而后10种亚型检出率<>

下期预告：【微课堂】遗传性心律失常：基因筛查基因检测结果解读