INTERVIEW
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《门诊》：Brugada综合征自报道以来，由于其心脏猝死的高危险性，该领域的研究一直备受关注。请您结合当时的国内外研究背景，介绍一下Brugada综合征的历史由来及研究现状。
欧加福主任
1986年的一天清晨，荷兰马斯特里赫特临床电生理室主任Pedro Brugada接到了一个会诊请求。患儿是一个反复晕厥的3岁波兰男孩儿，心电图表现特殊，显示V1~V3导联ST段抬高。患儿多次发生短暂性意识丧失，并多次被抢救复苏成功。患儿的姐姐也在经历多次心脏骤停抢救后于3岁时猝死，死亡前正在服用胺碘酮并已植入起搏器。随后Brugada兄弟又收集了6个病例，于1992年在JACC上发表了Brugada综合征的第一组病例[1]，描述了8例心脏性猝死患者，其心电图显示“右束支传导阻滞”，QT间期正常伴胸前导联V1~V3持续性ST段抬高，无电解质紊乱、心肌缺血及明显结构性心脏疾病。但是当时他们对该病症发生心脏性猝死机制并不清楚。
1996年1月，严干新教授和Antzelevitch教授于Circulation杂志上发表文章[2]阐述了Brugada综合征心电图表现的细胞学基础以及发生恶性心律失常的机制。他们认为，V1~V3导联上显示的“右束支传导阻滞”其实就是增强的依赖于瞬时外向电流（Ito）的J波，也就是心室外膜细胞动作电位1相与2相平台期间的切迹在心电图上的表现。这个动作电位切迹与之组成的穹顶是内向电流（钠钙电流）和外向电流Ito动态平衡的结果，内向电流的减少和外向电流的增加都会使切迹更明显，从而导致J波增大。由于右心室外膜Ito密度大，右心室部位对应的V1~V3导联的J波增大更容易出现，表现为酷似右束支传导阻滞图形以及相应的导联ST段抬高。当右心室外膜细胞动作电位切迹增大（即向负电位下移）一定程度时，动作电位2相穹顶会完全丢失，因而产生了两个电势梯度：右心室跨壁电压梯度导致ST段抬高和右心室外膜表面复极梯度导致2相折返，进而导致恶性室性心律失常。
严干新教授和Antzelevitch教授在这篇文章里第一次把Brugada兄弟于1992年在JACC上发表的病例描述命名为Brugada综合征。然而国内外有部分专家却错误地认为是日本学者Miyazaki等首先命名Brugada综合征的。实际上，日本学者Miyazaki等在JACC上发表的题为“自主神经和抗心律失常药物对Brugada综合征患者ST段抬高的调节作用”一文[3]是发表在严干新教授和Antzelevitch教授Circulation文章3个月之后，且文章中认为Brugada综合征的确切机制尚不清楚。
2003年Brugada三兄弟于JACC上发表的Brugada综合征发现10周年历史回顾性文章[4]中明确指出：1996年严干新教授和Antzelevitch教授在他们对心电图J波产生的细胞机制的文章中首先命名了Brugada综合征。也就是在同年，Riera等人指出[5]，日本学者Miyazaki只是跟着严干新教授和Antzelevitch教授提到了Brugada综合征。在2016年JACC杂志上世界著名遗传心脏电生理学家Sami Viskin教授撰写的有关长QT综合征和Brugada综合征历史性回顾综述[6]中又再次指出严干新教授和Antzelevitch教授首先命名了Brugada综合征。这在国际上是公认的事实，是华裔科学家的骄傲。
2015年4月在中国上海，Antzelevitch教授和严干新教授牵头并由美国心脏节律协会（HRS）、欧洲心脏节律协会（EHRA）和亚洲太平洋心脏节律协会（APHRS）从事临床和机制研究的国内外主要专家组成工作组，讨论评估了有关J波综合征（J wave syndromes，JWS）各方面的新概念和新证据，以诊断方法、风险分层、治疗措施、致病机制、风险／获益比作为重点内容，制订了一份JWS的国际专家上海共识[7]。共识认为：J波综合征包括Brugada综合征（Brugada syndrome, BrS）和早复极综合征（Early repolarization syndrome, ERS）。
《门诊》：近年来，Brugada综合征的遗传学特点、心电生理发病机制以及治疗手段等研究热点均有了新的突破。请您谈谈Brugada综合征目前的药物和非药物治疗进展。
欧加福主任
在药物治疗方面，抗心律失常药物如胺碘酮和β受体阻滞剂被证实无效。Ic类（氟卡尼、普罗帕酮）和Ia类（普鲁卡因胺）抗心律失常药物由于可诱发BrS及致心律失常作用而被列为禁忌。丙吡胺可使部分BrS患者抬高的ST段恢复正常，但又使另一些患者显现出BrS心电图改变，因此该药物并不推荐使用。早在1999年，严干新教授和Antzelevitch教授通过基础研究后指出[8]，由于Ito增大是BrS和ERS的先决条件，故无论疾病的离子通道和遗传机制如何，抑制Ito的治疗应该有效，比如目前唯一能显著阻断Ito的药物奎尼丁。他们的实验研究显示奎尼丁治疗可使心外膜动作电位的穹顶恢复正常，故在一系列不同的BrS实验模型中，奎尼丁可使ST段恢复正常，并预防2相折返和多形性室性心动过速的发生。近来一项实验研究表明，奎尼丁因抑制Ito的作用，对J波综合征模型上由低温诱发的室性心动过速或室性颤动也具有保护作用。BrS患者如果出现电风暴或植入ICD后反复进行适当放电，应考虑应用奎尼丁（IIb指征）治疗。无症状、有自发性I型ECG改变，有ICD适应症但拒绝或有ICD植入禁忌的BrS患者也可使用奎尼丁进行治疗（IIa指征）。研究发现，异丙肾上腺素与奎尼丁合用可有效控制室性颤动风暴并使抬高的ST段恢复正常，特别对儿童患者更为有效。BrS患者出现电风暴时，异丙肾上腺素药物治疗是IIa类推荐。最新研究表明：磷酸二酯酶Ⅲ抑制剂西洛他唑对BrS患者有效。有报告显示，西洛他唑与苄普地尔合用可预防室性颤动的发作。BrS实验模型研究证实，米力农比西洛他唑更能抑制ST段抬高及心律失常，但目前还没有临床应用的报告。稳心颗粒是一种中药，近期研究显示，稳心颗粒可抑制Ito，与低浓度（5 μmol/L）奎尼丁联合应用，在BrS实验模型中可抑制多形性VT发作。
在非药物治疗方面，植入除颤器是最有效的预防手段，皮下与穿戴式除颤设备的应用会越来越多。BrS患者有症状且记录到I型ECG改变时，晕厥可能由室性心动过速或室性颤动引起，植入ICD是IIa类推荐；BrS患者无症状但在心脏程序电刺激（PES）可诱发出室性颤动时，植入ICD是IIb类推荐。对有症状的I型BrS患者ICD植入前需要有BrS治疗经验的电生理专家对具体病例进行分析，综合考虑患者的年龄、性别、临床表现、ECG特征和患者意愿等因素。BrS患者的心律失常事件和猝死常发生于睡眠或休息时，与心率减慢相关，但还没有充分的证据证实起搏器具有治疗作用或能够预防猝死的发生。此外，非药物治疗还包括射频消融（RFA）治疗。对BrS患者右室流出道外膜记录到的晚电位，和双极电图记录到的碎裂电位进行射频消融后，心律失常的易感性显著降低，ECG表现得到改善，室性心动过速或室性颤动不再被诱发，大多数患者的ECG改变在数周或数月内恢复正常。研究显示，接受RFA治疗的患者在长期随访（20±6个月）中只有少数需要继续接受药物治疗，室性心动过速或室性颤动无复发现象。对其他措施不能控制的心律失常患者，RFA可挽救生命。反复发作电风暴而引起ICD频繁放电的BrS患者，也建议接受RFA治疗（IIb类推荐）。
《门诊》：对于不良事件的发生，人们常寄希望于防患未然。基于Brugada综合征在青壮年群体中的高猝死率，请您结合Brugada综合征的临床特征谈谈应如何有效预防其所致的猝死？
欧加福主任
临床表现是预测BrS患者危险性的最强有力的指标，价值高于其他任何危险因素。曾有心脏骤停史的患者再发VF的风险相当大：分别为≈35％/4年，44％/7年，48％/10年。BrS患者人群中约有1/3出现过晕厥。这些曾有晕厥病史的患者心律失常事件的发生风险处于中等水平，比无症状患者的危险性高4倍，但比发生过心脏骤停并确诊为BrS患者的危险性低4倍。BrS患者发生晕厥的情况有2种，一种是预后较差的心律失常性晕厥，另一种则是预后较好的迷走神经性晕厥。详细的临床病史对二者的鉴别至关重要，但临床资料有时也不完全可靠。心律失常性晕厥的特征包括常无前驱症状和具有特定诱因、多为男性（RR 2.1）、有尿失禁(RR 4.6)、首次发病年龄较晚（45 vs 20岁）、无易诱发非心律失常性晕厥的因素：如炎热／拥挤环境、疼痛或其他精神紧张、晕血、久站等。良性晕厥的患者长期预后很好。大多数新确诊的BrS患者完全无症状，这些患者以后发生症状的危险性较低，每年发生率约为0.5％。但大多数患者一旦发生症状，首次表现即为心脏骤停或猝死。
BrS患者的生活方式调整对心律失常的预防至关重要。临床医师应当告知患者可能导致恶性心律失常的各种调节因素和诱因。下列情况均可引发BrS患者心电图改变：发热、药物或特定的兴奋迷走神经、α肾上腺素受体激动剂、β肾上腺素受体阻断剂、Ic类抗心律失常药物、三环或四环类抗抑郁药物、高钾血症、低钾血症、高钙血症，以及酒精或可卡因中毒等。这些因素都会引起恶性心律失常的发生和增加猝死风险，BrS患者均应避免。此外，推荐患者家庭成员接受心肺复苏的专业培训并建议购买家用自动除颤仪。无症状的BrS患者恶性心律失常发生率低且与体力活动无关，因此不禁止这些患者参与体育运动。
参考文献
[1] Brugada P, Brugada J. Right bundle branch block, persistent ST segment elevation and sudden cardiac death: a distinct clinical and electrocardiographic syndrome. A multicenter report. J Am Coll Cardiol. 1992, 20(6):1391-6.
[2] Yan GX, Antzelevitch C. Cellular basis for the electrocardiographic J wave. Circulation, 1996,93(2):372-9.
[3] Miyazaki T, Mitamura H, et al. Autonomic and antiarrhythmic drug modulation of ST segment elevation in patients with Brugada syndrome. J Am Coll Cardiol. 1996,27(5):1061-70.
[4] Antzelevitch C, Brugada P, et al. Brugada syndrome: 1992-2002: a historical perspective. J Am Coll Cardiol. 2003,41(10):1665-71.
[5] Riera AR1, Schapachnik E, Ferreira C. Brugada disease: chronology of discovery and paternity. Preliminary observations and historical aspects. Indian Pacing Electrophysiol J. 2003,3(4):253-60.
[6] Havakuk O, Viskin S. A Tale of 2 Diseases: The History of Long-QT Syndrome and Brugada Syndrome. J Am Coll Cardiol. 2016,67(1):100-8.
[7] Antzelevitch C, Yan GX, et al. J-Wave syndromes expert consensus conference report: Emerging concepts and gaps in knowledge. Heart Rhythm. 2016,13(10):e295-324.
[8] Yan GX1, Antzelevitch C. Cellular basis for the Brugada syndrome and other mechanisms of arrhythmogenesis associated with ST-segment elevation. Circulation,1999,100(15):1660-6.
医师简介
欧加福
圣路易斯退伍老兵医学中心无创性心内科主任
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