2018 ISTH/NCCN指南更新速递：DOACs剑指肿瘤相关血栓

编者按

丁香园特邀哈尔滨血液病肿瘤研究所所长马军教授，为您深入分析指南更新要点，细说最新研究证据，详解 DOACs 进军肿瘤血栓领域的历程与前景。

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指南更新：DOACs 推荐级别上升，剑指肿瘤 VTE

与既往指南相比，本届 ISTH 科学与标准委员会（SSC）新指南对肿瘤相关静脉血栓栓塞（VTE）的治疗推荐无疑做出了重大调整：

相比 2015 ISTH 肿瘤 VTE 诊治指南首推 LMWH、二线推荐华法林，本次指南推荐将肿瘤患者划分为低出血与高出血风险两类，对于低出血风险者，首推 DOACs，LMWH 作为可接受替代方案；而对于高出血风险者，推荐 LMWH，DOACs 同样是可接受方案。可见，DOACs 地位大大提升，获得与 LMWH「平起平坐」的一线推荐地位，华法林则不再被优先推荐。

此外，2018 ISTH 指南强调医患共同决策，个体化抗凝，这无疑利好于口服方便、患者依从更佳的 DOACs。需要指出，仅有利伐沙班与依度沙班因在肿瘤人群中具有直接证据而得到推荐，体现出指南严格基于循证的态度。

无独有偶，2018 版美国国家综合肿瘤网络（NCCN）肿瘤相关 VTE 指南 ³ 也推荐，对于拒绝或者不耐受 LMWH 治疗的患者，选择 DOACs（利伐沙班、依度沙班）是合理的。该指南还指出，患者可能因为注射痛苦、不方便且价格昂贵而拒绝或不适于应用 LMWH，并造成长期 LMWH 治疗依从性差。

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DOACs 开拓新领域，肿瘤 VTE 患者的福音

VTE 堪称肿瘤患者的「定时炸弹」，是肿瘤患者仅次于肿瘤进展本身的第二大死亡原因 ⁴，且发病率呈逐年升高趋势 ⁵。多项研究显示，合并 VTE 的肿瘤患者远处转移更多、生存更差、住院时间与治疗花费也显著增加 ^6-9。

抗凝治疗是肿瘤相关 VTE 治疗策略的基础，CSCO 肿瘤相关 VTE 预防与治疗中国专家指南明确推荐，深静脉血栓（DVT）抗凝治疗疗程至少 3～6 个月，肺栓塞（PE）至少 6～12 个月 ¹⁰。

DOACs 作为抗凝药物后起之秀，也是目前研究的热点，包括 Xa 因子抑制剂利伐沙班、阿哌沙班、依度沙班以及 IIa 因子抑制剂达比加群等。其中，Xa 因子是内源性和外源性凝血途径的共同路径，抑制 1 单位 Xa 因子即可抑制 1000 单位凝血酶生成，抗凝高效。此外，Xa 因子抑制剂不直接影响血小板凝聚，也不抑制已生成的凝血酶，故不影响其发挥正常的生理性止血作用 ¹¹。

利伐沙班作为首个 Xa 因子抑制剂，目前在国内已拥有髋膝关节置换术后 VTE 预防、VTE（DVT&PE）治疗、非瓣膜房颤卒中预防多个适应证。但仍在积极探索更多的方向，肿瘤相关 VTE 防治即为其中之一。

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地位来自实力：DOACs 治疗肿瘤 VTE 最新证据

利伐沙班、依度沙班之所以能获得青睐、被写入最新指南，自然离不开坚实的循证基础。

EINSTEIN DVT/PE 汇总分析肿瘤患者亚组 ¹²，迈出了 DOACs 治疗肿瘤合并 VTE 探索的第一步。结果显示，利伐沙班单药与依诺肝素/VK 相比，VTE 复发率相当，而利伐沙班显著降低活动性肿瘤伴 VTE 大出血风险达 58%（HR: 0.42; 95%CI: 0.18-0.99）。

Select-D 研究 ¹³ 是第一项比较 DOACs 与 LMWH 治疗肿瘤合并 VTE 患者疗效的前瞻性随机头对头研究。结果表明，接受达肝素和利伐沙班治疗的患者 6 个月累积 VTE 复发率分别为 11% 和 4%，与达肝素相比，利伐沙班显著降低 VTE 复发风险 57%（HR: 0.43; 95%CI: 0.19-0.99）。出血事件方面，达肝素组与利伐沙班组 6 个月累积大出血发生率均较低，分别为 4%（95%CI, 2%-8%）和 6%（95%CI, 3%-11%），两组均未观察到中枢神经系统出血事件。

Hokusai VTE Cancer 研究 ¹⁴ 是依度沙班在肿瘤合并 VTE 治疗领域做出的探索。研究发现，接受依度沙班或达肝素治疗的患者，12 个月复发 VTE 或大出血的复合终点发生率无显著差异（12.8% vs 13.5%），达到非劣效。但依度沙班组大出血发生率高于达肝素组（6.9% vs 4.0%, HR: 1.77; 95%CI: 1.03-3.04）。研究者指出，大出血发生率的差距主要源于依度沙班组上消化道出血率高于达肝素（3.3% vs 0.6%）；进一步分析显示出血主要发生在胃肠道肿瘤患者群体中。两组其他出血，以及 3～4 级严重大出血的概率相似。另外，研究者发现本研究中达肝素组 6 个月的大出血率（3.2%）低于既往研究数据。

本次 ISTH 2018 上，围绕肿瘤相关 VTE 也有多篇研究摘要发布，撷英如下：

一项基于美国健康管理索赔真实世界数据的研究 ¹⁵ 比较了利伐沙班 vs LMWH 治疗肿瘤 VTE 患者的疗效与安全性，复合终点为复发 VTE 与大出血。12 个月随访显示，利伐沙班与 LMWH 组的复合终点，以及复发 VTE/大出血终点均无显著差异。

一项荟萃分析 ¹⁶ 纳入了 13 项肿瘤相关 VTE 抗凝治疗的随机对照试验（RCT），旨在比较 DOACs、LHWH、华法林（VKA）三者对复发 VTE、大出血、全因死亡的影响。结果发现：DOACs 相比 LMWH，可降低 39% VTE 复发风险（95%CI 边界 RR = 1.0）；对比华法林，可显著降低 VTE 复发风险 46%。LMWH 相比华法林同样显著降低 VTE 复发风险 47%。大出血、全因死亡风险在各组间未达统计学差异。数据如下：

一项对已发表文章数据的分析 ¹⁷ 比较了依度沙班与达肝素治疗肿瘤相关 VTE 的成本效益。结果表明，依度沙班与达肝素在疗效类似（以质量调整生命年-QALYs 衡量）的情况下，依度沙班花费显著更低（6 个月花费 $6,067 vs $19,398），成本效益更佳。

最后，有报道 ^18,19 讨论了肿瘤相关 VTE 患者的体验。研究者指出，VTE 患者普遍有痛苦情绪，并因感到肿瘤与 VTE 病情被分割管理，不了解哪位医生对此负责而焦虑。尽早给予患者专业的信息支持与服务可以缓解这种不良情绪。

小结

肿瘤相关 VTE 已成为患者第二位死因，加强 VTE 防治可望给肿瘤患者提供切实临床获益。LMWH 需要皮下注射，长期使用依从性不佳，影响肿瘤 VTE 的规范抗凝治疗。以利伐沙班为代表的 DOACs 在此领域不断取得新证据，地位日益提升，可望作为 LMWH 的有效替代。相信随着更多相关研究结果出炉，指南与临床实践也将密切跟进，肿瘤相关 VTE 治疗可望进入 DOACs 时代，开拓新局面，造福更多患者。

参考文献

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