作者：杨德彦，方全
单位：北京协和医院心内科
通信作者：方全
文章来源：协和医学杂志, 2018,9(2):118-122.
房颤和冠状动脉粥样硬化性心脏病均为常见疾病。缺血性卒中和系统性血栓栓塞是房颤患者的主要不良预后，抗栓治疗可显著减少血栓栓塞事件风险；另一方面，抗血小板治疗又是冠状动脉粥样硬化性心脏病治疗的关键。当房颤患者合并冠状动脉粥样硬化性心脏病时，需要通过抗凝联合抗血小板治疗以减少卒中及缺血性心脏事件的发生。然而，联合抗栓策略会增加出血并发症的风险。如何平衡出血和血栓风险，以及如何在不同口服抗凝药物和抗血小板药物中进行选择，制定最优的抗栓方案是临床工作面临的挑战。本文复习相关文献和指南，对房颤合并冠心病患者的抗栓策略进行介绍。
房颤合并稳定性冠心病的抗栓策略
抗血小板是稳定性冠心病的关键治疗手段，然而有证据显示对于稳定性冠心病的患者，单用抗凝药物即可对冠状动脉提供充分保护，若在抗凝药物的基础上联合抗血小板治疗不一定增加获益，反而可能增加出血风险。
相关文献研究：
一项大型队列研究共纳入8700例房颤合并稳定性冠心病的患者，平均年龄（74.2±10.4）岁，其中女性占38%，以评估不同抗栓策略的有效性和安全性。在平均随访3.3年后，心肌梗死/冠心病死亡、血栓栓塞事件和严重出血事件的发病率分别为7.2/100人·年、3.8/100人·年和4.0/100人·年。无论是维生素K拮抗剂（VKA）联合阿司匹林组（HR=1.12，95% CI： 0.94～1.34），还是VKA联合氯吡格雷组（HR=1.53，95% CI：0.93～2.52），其发生心肌梗死或冠心病死亡的风险均与VKA单药治疗组类似。血栓栓塞事件发生风险的结果亦相似（联合阿司匹林组：HR=0.86，95% CI：0.67～1.09；联合氯吡格雷组：HR=1.56,95% CI：0.84～2.90）。然而VKA联合抗血小板治疗患者的出血风险比单用VKA的患者显著增加（VKA联合阿司匹林组：HR=1.50，95% CI：1.23～1.82；VKA联合氯吡格雷组：HR=1.84，95% CI： 1.11～3.06）［10］。
我国一项回顾性研究分析了570例房颤合并冠心病（稳定性冠心病占83%）接受PCI治疗的患者，其中三联抗栓（华法林 阿司匹林 氯吡格雷）和双联抗栓（阿司匹林 氯吡格雷）治疗患者分别为61例和509例，随访15个月提示卒中高危（CHADS2评分≥2分）未用华法林患者（200例）的主要心脑血管事件发生率较卒中低危（CHADS2评分＜2分）未用华法林患者（309例）显著增高（HR=2.985，95% CI：1.532～5.816）；而卒中高危应用华法林患者（31例）的主要心脑血管事件发生率与卒中低危未用华法林患者差异无统计学意义（P＞0.05）；应用华法林不增加大出血风险（P＞0.05）［11］。
指南建议：
对于合并稳定性冠心病，且在过去12个月内未发生ACS和/或进行PCI治疗的房颤患者，目前房颤指南推荐口服抗凝药物单药治疗［6］。若患者需接受择期PCI，第一个月推荐三联抗栓治疗［口服抗凝药物 阿司匹林 （75～100）mg /d 氯吡格雷75 mg /d］（Ⅱa，B）。1个月后，如与发生ACS和支架内血栓风险相比较出血风险低，则给予双联抗栓治疗［口服抗凝药物 阿司匹林 (75～100)mg /d 氯吡格雷75 mg/d］满12个月（Ⅱa，C），12个月后单用口服抗凝药物（I，B）；如出血风险较高，则双联抗栓治疗缩短至6个月（Ⅱa，C），此后单用口服抗凝药物即可（Ⅰ，B）［6］。
2016年《稳定性冠心病口服抗血小板药物治疗中国专家共识》同样建议：需长期口服抗凝治疗的稳定性冠心病患者如仅需一种抗血小板药物治疗（国际标准化比值2.0～3.0），则首选单用华法林；如需双联抗血小板治疗，则可选择华法林或新型口服抗凝药联合1种抗血小板药物［12］。《中国经皮冠状动脉介入治疗指南（2016）》建议对于CHA2DS2-VAS评分≥2分、HAS-BLED评分≤2分的房颤合并稳定性冠心病患者，在置入裸金属支架或新一代药物洗脱支架后，口服抗凝药物 阿司匹林100 mg/d 氯吡格雷 75 mg/d至少1个月，然后口服抗凝药物 阿司匹林100 mg/d或氯吡格雷 75 mg/d持续至1年（Ⅱa，C）［13］。
房颤合并急性冠状动脉综合征的抗栓策略
ACS包括不稳定性心绞痛/非ST段抬高心肌梗死和ST段抬高心肌梗死。急性冠状动脉事件后12个月需双联抗血小板治疗（低剂量阿司匹林联合氯吡格雷或替格瑞洛或普拉格雷）。而对于血栓风险中-高危的房颤患者，口服抗凝药物是关键治疗。有必要联用口服抗凝药物和两种抗血小板药物。
相关文献研究：
一项大型注册研究显示，三联抗栓治疗显著增加出血风险［14］。该研究共纳入11480例房颤发生心肌梗死或接受PCI治疗的患者，平均年龄（75.6±10.3）岁，其中男性占 60.9%，随访1年比较不同抗栓策略下致命或非致命出血风险。结果发现无论是早期出血风险（90 d内）还是晚期出血风险（90～360 d），三联抗栓策略（VKA联合阿司匹林和氯吡格雷）均高于双联抗栓策略（VKA联合一种抗血小板药物）（早期出血风险： HR= 1.47，95% CI： 1.04～2.08；晚期出血风险： HR= 1.36，95% CI： 0.95～1.95），而血栓栓塞事件两种治疗策略之间并无差异（HR=1.15，95% CI： 0.95～1.40）［14］。
在有关房颤患者使用抗凝药达比加群酯的RE-LY研究亚组分析亦显示了类似结果。其中6140例患者（33.9%）联用一种抗血小板药物，812例（4.5%）联用两种抗血小板药物。与单用抗凝药物相比，联用一种抗血小板药物大出血风险增加（HR=1.60，95% CI：1.41～1.82），联用两种抗血小板药物大出血风险则进一步增加 （HR= 2.31，95% CI： 1.79～2.98）［15］。
2015年发表的ISAR-TRIPLE研究共纳入614例患者，这些患者因稳定性冠心病或ACS（其中房颤/房扑患者占83.9%）接受药物洗脱支架植入后长期口服抗凝药物。术后接受三联抗栓治疗［VKA 阿司匹林 （75～200）mg/d 氯吡格雷75 mg/d］，随机分为氯吡格雷应用6周组和6个月组，主要终点为9个月的死亡/心肌梗死/支架内血栓/卒中/大出血的复合终点。结果发现两组患者的主要终点并无差异（9.8%比8.8%，HR=1.14，95% CI：0.68～1.91，P=0.63），提示6周三联抗栓治疗并不劣于6个月［16］。
指南建议：
为了尽量降低出血风险，目前指南推荐对于合并ACS的房颤患者，尽可能采用短期三联抗栓治疗（口服抗凝药物联合阿司匹林和氯吡格雷），继以双联抗栓治疗（口服抗凝药物联合一种抗血小板药物）［6］。
双联抗栓策略能否直接替代三联抗栓策略，成为近年来研究热点。2014年Lancet发表的WOEST研究纳入了573例具有口服抗凝指征的患者（69%为房颤患者），随机分为三联抗栓组（VKA联合阿司匹林和氯吡格雷）和双联抗栓组（VKA联合氯吡格雷）。随访结果显示，双联抗栓较三联抗栓治疗出血风险小（19.4%比44.4%，HR=0.36，95% CI：0.26～0.50），且不增加心肌梗死、卒中、靶血管血运重建或支架内血栓的风险。更重要的是双联抗栓治疗降低1年全因死亡风险（2.5%比6.4%， P=0.027）［17］。
随着新型口服抗凝药物（NOACs）的应用日益广泛，NOACs在房颤合并冠心病患者中的应用受到高度关注。
相关文献研究：
2016年Gibson等［18］比较华法林三联抗栓与不同剂量和用法的利伐沙班对房颤ACS接受PCI治疗并植入支架的疗效和风险。该研究纳入2124例患者，随机分为利伐沙班 15 mg×1次/d联合P2Y12受体阻滞剂组、利伐沙班 2.5 mg×2次/d联合P2Y12受体阻滞剂组以及三联抗栓组（华法林联合双联抗血小板治疗）。结果发现，利伐沙班不同剂量的双联抗栓治疗较三联抗栓治疗显著减少有临床意义的出血风险（15 mg×1次/d组：HR=0.59，95% CI：0.47～0.76；2.5 mg×2次/d组：HR=0.63，95% CI： 0.50～0.80），而心血管死亡/心肌梗死/卒中复合终点的发生率在3组患者中类似。
Cannon 等［19］的研究结果亦提示，对于接受PCI治疗的房颤患者，达比加群酯联用P2Y12受体阻滞剂的双联抗栓治疗的出血风险较三联抗栓治疗（华法林联合P2Y12受体阻滞剂及阿司匹林）显著减少（达比加群酯110 mg×2次/d组：HR=0.52，95% CI：0.42～0.63；达比加群酯 150 mg×2次/d组：HR=0.72，95% CI：0.58～0.88）；而有效性复合终点（包括血栓栓塞事件、死亡和非计划中的血运重建），双联抗栓治疗不劣于三联抗栓治疗（HR=1.04，95% CI： 0.84～1.29）。
指南建议：
2016年欧洲心脏学会（ESC）房颤管理指南［6］推荐：
有卒中风险的房颤患者发生ACS并接受PCI植入支架治疗之后，应采用阿司匹林、氯吡格雷和口服抗凝药物三联抗栓治疗，疗程1～6个月（Ⅱa，C）。
假如患者未接受支架植入治疗，应使用口服抗凝药物联合阿司匹林或氯吡格雷进行双联抗栓治疗12个月（Ⅱa，C）。需充分平衡再发冠状动脉事件和出血风险，联合抗栓治疗尤其是三联抗栓治疗的疗程应限制在一定时期（Ⅱa，B）。
基于Dewilde 等［17］的研究结果，双联抗栓治疗（口服抗凝药物联合氯吡格雷 75 mg×1次/d）在部分患者中可考虑作为三联抗栓治疗的替代策略（Ⅱb，C）；
假如与再发ACS和支架内血栓风险相比，出血风险较低，建议三联抗栓治疗［口服抗凝药物 阿司匹林（75～100）mg/d 氯吡格雷 75 mg/d］6个月（Ⅱa，B），随后改为双联抗栓治疗［口服抗凝药物 阿司匹林（75～100）mg/d 氯吡格雷 75 mg/d］满12个月（Ⅱa，C），12个月后单用口服抗凝药物（Ⅰ，B）；
假如出血风险较高，则三联抗栓治疗缩短至1个月（Ⅱa，B），随后双联抗栓治疗满12个月（Ⅱa，C），12个月后单用口服抗凝药物（ⅠB）。上述治疗中，应选用预防卒中最低有效剂量NOACs，以减少出血风险。当选择VKA时，目标INR应适当降低，且应尽量保证治疗窗时间大于65%～70%。
2017年ESC和欧洲心胸外科协会（EACTS）联合更新指南推荐：
《冠心病双联抗血小板治疗指南》［5］对于具有口服抗凝指征患者接受PCI后抗栓策略的推荐与2016年ESC房颤管理指南的推荐基本类似：
1 对于植入支架的患者，无论支架类型，均建议三联抗栓治疗1个月（Ⅱa，B）；
2 对于ACS患者或因冠状动脉解剖特点或手术过程中存在特殊之处有可能存在术后高缺血事件风险的患者，三联抗栓治疗延长至6个月（Ⅱa，B）；
3 若担心出血风险，可在PCI术后双联抗栓（口服抗凝药物联合氯吡格雷）12个月以替代三联抗栓治疗（Ⅱa，A），12个月后单用口服抗凝药物；
4 如果上述患者未植入支架或距离发生ACS的时间较长，可直接用双联抗栓治疗替代三联抗栓治疗；
5 如果患者属于冠状动脉事件高危患者（例如糖尿病患者多支冠状动脉弥漫病变、植入至少3枚支架、分叉病变采用双支架处理等），则在12个月仍有可能需要继续双联抗栓治疗。
对于预期寿命短、恶性疾病、依从性差、精神状态差、终末期肾病、高龄、既往曾有大出血或颅内出血病史、慢性酗酒、贫血、双联抗血小板治疗有出血情况的特殊患者，该指南则不建议采用口服抗凝药物联合抗血小板药物的策略［5］。
《中国经皮冠状动脉介入治疗指南（2016）》推荐：
对于房颤合并ACS患者，若HAS-BLED评分≤2分，不考虑支架类型，均口服抗凝药物 阿司匹林100 mg/d 氯吡格雷75 mg/d共6个月，然后口服抗凝药物 阿司匹林100 mg/d或氯吡格雷75 mg/d持续至1年（Ⅱa，C）；对于HAS-BLED评分≥3分者，不考虑支架类型，口服抗凝药物 阿司匹林100 mg/d 氯吡格雷75 mg/d至少1个月，然后改为口服抗凝药物 阿司匹林100 mg/d或氯吡格雷75 mg/d（持续时间根据临床具体情况而定）（Ⅱa，C）［13］。
由于证据尚不充分且有研究提示，与应用氯吡格雷相比，在三联抗栓治疗中应用替格瑞洛或普拉格雷会增加出血风险［20］，故替格瑞洛和普拉格雷暂未推荐用于上述情况的抗栓治疗中［5-6］。
小结
房颤合并冠心病的患者同时具有抗凝和抗血小板的应用指征，稳定性冠心病患者的治疗策略比较明确，单独应用口服抗凝药物即可预防卒中和保护冠状动脉；对于ACS或植入支架的患者，目前的治疗原则为联合应用，但尽量缩短联合应用的疗程，若出血风险高，可考虑直接给予双联抗栓治疗。
精准筛选不同出血和缺血风险人群，选择最佳药物组合、最佳药物剂量、最优疗程，以最大程度降低血栓栓塞事件风险，并控制出血风险，是日后研究和临床实践的目标。
参考文献略
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