责任编辑：骏逸
中国成人血脂异常总体患病率已高达40.4%！我们周围在体检中查出“血脂异常”的朋友已越来越多。
血脂异常是怎么引起的？该怎样治疗？是不是吃点他汀药就可以？有没有创新药物问世？别急，请拿出您的体检报告或血脂化验单，DR.康将在本次健康讲座中着重介绍血脂异常的用药策略和前沿新药方面的最新进展。
1. 什么时候就该用他汀类药物进行治疗？
血脂异常包括总胆固醇水平增高、甘油三酯水平增高、低密度脂蛋白胆固醇水平增高和高密度脂蛋白胆固醇水平降低等。血脂异常可以分为原发性和继发性。前者也称为家族性高脂血症，如家族性的高胆固醇血症、家族性的高β脂蛋白血症，由家族的基因遗传造成。
大多数的原发性高脂血症，它属于环境和遗传基因所共同作用的，比如说进食过多、运动太少，再加上些遗传的影响。而继发性血脂异常是可以找到原因的，如肾病综合征、甲状腺功能减退、慢性肾功能不全等疾病本身或服用药物而引起胆固醇或者甘油三酯水平的增高。
无论是遗传还是环境因素导致的血脂异常，都会引起过多的脂类可在血管壁中沉积，导致血管狭窄并影响血液流动，增加动脉堵塞的风险，从而导致冠心病和中风等严重疾病。血脂异常中，发病率较高的为高低密度脂蛋白胆固醇和高甘油三酯血症。
高低密度脂蛋白胆固醇血症在血脂异常中最为常见，体现在血脂化验单中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）一栏的数值异常升高，它容易引发包括动脉粥样硬化疾病在内的心血管疾病。就治疗而言，多年、无数的临床试验已证实，他汀类药物是降低LDL-C的基石。
医生将按照患者具体情况，给予动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）危险性分层，决定是否立即服用他汀类调脂药物治疗。
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2. 强化降脂就用大剂量？他汀药是不是越贵越好？
研究发现，不同类型他汀药的降脂能力存在一定区别：
是不是为了强化降脂，我们就应该用最大剂量的他汀？
答案是否定的。
原因之一是所有的他汀都存在独特的药物剂量效应，也就是任何一种他汀剂量加倍，LDL-C的降幅却只提高一点（6%），但带来的副作用风险高了不少，价格也更贵，但这个贵不一定能体现在疗效上。
调查发现，血脂异常具有一定的种族差异性，中国人群的总胆固醇和LDL-C平均水平都低于欧美人群。因此，中国最新的成人血脂异常防治指南中明确推荐将中等强度的他汀作为中国血脂异常患者的常用药物——也就是每日可降低LDL-C的幅度在25%~50%之间，即表格中红框圈出来的范围。因此小剂量的中等强度他汀，虽然可能不是最贵的，但却是国内血脂异常患者的优选方案。
除了降脂幅度，特殊患者在用药时也要有所考虑。首先，所有他汀类药物均为妊娠 X 级用药，禁用于孕妇。其次，他汀类药物多经肝脏代谢和肾脏排泄，肝肾功能不全患者使用时需要引起注意。
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3. 服用了最高剂量的他汀类药物仍不管用该怎么办？
部分高胆固醇血症患者，在严格服用他汀，并结合了健康的生活方式的情况下，血脂指标（尤其是危害性较高的LDL-C）仍然处于较高水平。
事实上，这些患者极可能患有上面提到的家族性高脂血症，即使服用了说明书允许的最大剂量的他汀后LDL-C指标仍不理想；此外，有些患者存在对他汀类药物不耐受的情况，不良反应严重而无法使用规定剂量的他汀。
随着全球药物研发加速，一类具有全新机制的“PCSK9抑制剂”类降脂新药进入了我们的视野。这类药物可以说是在他汀类药物之后降脂疗法取得的最大进步，降脂效果非常明显，无论是单独用药还是与他汀类药物联合使用均可以显著降低LDL-C。
目前已有2款PCSK9抑制剂降脂药物获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准上市，分别是安进公司的依洛尤单抗（国内商品名：瑞百安，国外：Repatha）和赛诺菲公司的阿利库单抗（Praluent），这类前沿降脂药的独特优势在于：
★ 降血脂作用非常明显，在中短期的治疗后，患者的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平降低一半以上；
★ 与单用他汀类药物相比，加入PCSK9抑制剂降脂药后，患者心血管事件死亡、非致命性心肌梗死、非致死性中风、住院治疗不稳定型心绞痛或冠状动脉血运重建等不良心血管事件的风险均显著降低。
★ 除了显著降低LDL-C外，还可以降低载脂蛋白B和脂蛋白(a)等对心血管健康不利的血脂。此外还可以根据LDL-C降低需求而灵活调整用药剂量，克服了他汀药的剂量限制。
来源：瑞百安（Repatha）产品官网
对于国内患者来说，依洛尤单抗（商品名：瑞百安）已于2018年8月在中国获批上市；阿利库单抗（Praluent）已列入了国家药监局药审中心在今年3月28日发布的“第二批临床急需境外新药名单”，有望在2019年年底正式登陆中国。
除了上面列出的这两款疗效强劲的PCSK9抑制剂类新药外，目前还有几个极具潜力的在研新药值得了解，例如Esperion制药公司研发的一款二羧酸衍生物bempedoic acid，作为首创新药（first-in-class），该药近期的三期临床研究显示出非常积极的降脂功效：单独使用bempedoic acid能使LDL-C降低达30%，与包括他汀在内的其他降脂药物联合可继续安全稳定地降低LDL-C，降幅甚至超过50%。这款药物已向美国FDA提交新药申请，如能顺利上市，将和前面提到的PCSK9抑制剂类降脂药一道，为他汀类不耐受及降脂需求未得到满足的家族性高胆固醇血症患者带来更多的、有价值的治疗选择。
4. 高甘油三酯血症该如何选择药物？
如果您血脂化验单上的甘油三酯（TG）指标异常升高，则提示可能患有高甘油三酯血症。与高胆固醇血症不同，高甘油三酯血症患者除了易发生心血管疾病外，胰腺炎的发病风险也显著上升。
药物治疗一般以降低甘油三酯（TG）为主要目标，首选药物以贝特类药物为主。研究显示，贝特类药物在常规剂量下可以使TG下降25%~50%，同时降低LDL-C约20%，并能升高对心血管健康有利的高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）5%~20%左右。总体来说，用贝特类药物降TG效果明显，并可以显著降低高甘油三酯血症患者大血管与微血管事件的风险。
需要注意的是，长期使用贝特类药物需要警惕药物引起的肝、肾毒性，因此在服药期间，需要定期监测肝肾功能指标。此外，长期应用也可使胆结石的发生率明显增高，因此已有胆结石或胆囊炎等胆道疾病的患者应谨慎用药。
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5. 鱼油制品对高甘油三酯血症有益吗？
在介绍鱼油制品的功效前，我们需要先了解保健品与药品的区别。
在美国，对于保健品（亦称膳食补充剂）的要求非常宽松，只需保证：①不掺假，②保证食品标签内容正确，即可上市销售；而成功注册为药物的门槛则高得多，不仅需要多年的临床试验予以支持，还要承担可能的研究失败风险。简单来说，药品可以治病，保健品不能治病。
目前，不少鱼油保健品经销商大肆宣传他们产品能保持血管畅通，具有预防中风等心脑血管疾病的功效，但迄今为止，尚未有权威资料或严格的临床研究能充分证实鱼油保健品的心脑血管益处。
再来看鱼油类新药。以近些年上市的一款鱼油为主要成分的新药Vascepa为例，与保健品不同，Vascepa是一款获得美国食品药品监督管理局（FDA）认证的药品，其主要成分为二十碳五烯酸乙酯，是经过复杂的生产工艺从深海鱼中提取的高纯度EPA单分子处方型药品。最早获美国FDA批准用于严重高甘油三酯（TG）血症患者饮食的辅助治疗，以降低其甘油三酯水平。
在今年5月，FDA已正式接受Vascepa的补充新药申请申请，并同时授予了优先审评资格。Vascepa此次申请是基于具有里程碑意义的REDUCE-IT心血管结局研究的积极结果：
★ 严重高甘油三酯血症（甘油三酯超过500 mg/dl）患者接受Vascepa治疗后，甘油三酯降幅达到33%，而对于更高水平的甘油三酯血症（超过750 mg/dl），用药后的降幅达到44%。
★ 使用他汀类药物治疗血脂异常的患者，无论是否存在糖尿病，接受Vascepa治疗后甘油三酯均获得明显下降，达到20%以上。
★ 相比同类产品，如包含EPA和DHA的Lovaza和Epanova，Vascepa不会使低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）上升，相反地，患者使用Vascepa后LDL-C降低。
★ Vascepa还可降低其他脂类水平，如：非高密度脂蛋白胆固醇（非HDL-C）、载脂蛋白B、极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）等。
★ 研究证实，联用他汀类药物的高胆固醇患者，接受Vascepa进行预防后主要心血管事件风险降低四分之一。
来源：Vascepa产品官网
总体来说，Vascepa这款FDA指定的以鱼油为主要成分的新药，能降低TG水平而不会升高LDL-C水平。这样一来，就为已使用他汀类药物，但患病风险和甘油三酯仍然偏高的患者，在预防心血管事件方面提供了一种新的治疗模式。
结语
随着生活水平的提高，近些年我国高脂血症的发病率呈逐步上升趋势。及时发现并诊断，根据个体血脂异常特点的采取合理的药物治疗，在预防心血管疾病方面起着重要作用。本文在说明高脂血症基本用药策略的同时，介绍了当前全球前沿新药的进展，希望读者能从中有所收获——通过合理的用药策略来改善血脂异常，守护我们的心血管健康。
参考资料：
1.中国成人血脂异常防治指南，2016年修订版
2.ACC/AHA控制血液胆固醇降低成人动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险指南
3.药物比较与临床合理选择——心血管疾病分册
4.Statin Safety and Associated Adverse Events: A Scientific Statement From the American Heart Association. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2018; 38: e00-e00.
5.The Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium Guideline for SLCO1B1 and Simvastatin-Induced Myopathy: 2014 Update. Clin Pharmacol Ther. 2014 Oct;96(4):423-8.
6.Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med. 2017 May 4;376(18):1713-1722.
7.Alirocumab and Cardiovascular Outcomes after Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med. 2018 Nov 29;379(22):2097-2107.
8. Cardiovascular Risk Reduction with Icosapent Ethyl for Hypertriglyceridemia. N Engl J Med. 2019 Jan 3;380(1):11-22.
9. Effects of Icosapent Ethyl on Total Ischemic Events: From REDUCE-IT. J Am Coll Cardiol. 2019 Jun 11;73(22):2791-2802.
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