脑小血管病(cerebral small vessel disease,CSVD)是由多种不同病因导致脑内穿支动脉、小动脉、毛细血管及小静脉等小血管(5μm~2mm)的结构或功能性病变,进而引起的一系列临床、影像学及病理表现的综合征。CSVD有着年龄相关性,研究显示 ,脑白质高信号(white matter hyperintensities,WMHs)和脑微出血(cerebral microbleeds,CMBs)的患病率在50岁左右的人群中约占5%和6.5%,在90 岁左右的人群中可增至36%和100%。随着老龄化进程的进一步加剧,CSVD的发病率逐年增加。虽然CSVD在临床上很常见,但因病灶范围小、所在部位多为“非功能”区域,患者大多没有症状或症状轻微,并且由于病灶的位置、类型和程度存在差异,个人脑储备等弹性因素以及合并症情况的异质性,导致CSVD的临床表现和病程具有高度变异性,故临床上的发现和诊断主要依赖磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI),脑小血管病国际影像标准2(standards for reporting vascular changes on neuroimaging-2,STRIVE-2)对CSVD的影像特征进行了分类和标准化:近期皮质下小梗死(recent small subcortical infarct,RSSI)、假定血管源性的腔隙(lacune of presumed vascular origin)、假定血管源性的WMH、血管周围间隙(perivascular space,PVS)、CMB、脑皮质表面铁沉积(cortical superficial sidero‑sis,CSS)、脑萎缩。随着病变部位增多和范围扩大,CSVD可急性起病,表现为腔隙性梗死或脑微出血,也可慢性隐匿起病,导致认知功能减退、痴呆、精神障碍、步态异常和尿便功能障碍等临床表现。CSVD可导致许多临床相关的疾病,包括脑卒中、血管性认知障碍、帕金森综合征、癫痫等。研究表明,有高达25%的卒中以及45%的痴呆归因于CSVD,特别是在我国,脑小血管病引起的腔隙性梗死和脑出血可分别占到缺血性脑卒中的25%~50% 和所有类型脑卒中的25%,这一比例显著高于西方国家,对于患者家庭和社会都是沉重的负担。
然而CSVD管理方面进展甚微,缺乏系统有效的治疗方法。对于CSVD,尤其是无症状的CSVD是否需要治疗及何时开始治疗尚未规定确切的标准,主要是因为目前其潜在致病机制尚不完全清楚,也缺乏相关证据级别较高的大型临床试验。由于脑卒中和CSVD存在相似的危险因素和重合的组织病理学特征,具有共同的遗传因素,常伴发并共同进展,患者的临床预后也十分相似,故是否可以用对待“卒中”的方式来防治“CSVD”成了一个值得探索和讨论的问题,现就CSVD与卒中防治的异同进行综述,以期为CSVD的干预和防治提供更多的研究思路和更充分的理论依据。
脑小血管病和卒中的关联
CSVD与卒中危险因素相似
CSVD和脑卒中具有相似的危险因素。CSVD的危险因素众多,根据目前流行病学数据,除了年龄和遗传因素等不可干预的危险因素,可干预的危险因素包括高血压、吸烟、糖尿病、阻塞性睡眠呼吸暂停、高脂血症和高同 型 半 胱 氨 酸 血 症(hyperhomocysteinemia,HHcy)等,而高血压是其中最重要且最明确的可干预危险因素,此外血压变异性也与CSVD的影像学标志物负荷有关,特别是WMH。而其中,高血压、血脂异常、糖尿病和HHcy 等也是促使卒中发病的高危因素,不但增加脑卒中的发病和复发风险、也会影响其预后。所以降压、降脂等脑卒中的干预治疗方法,也可能可以运用到CSVD的一级和二级预防措施中。
CSVD与卒中的共同组织病理特征
脑小血管病的防治证据
血小板在急性缺血性卒中主要的病理基础—动脉硬化及其继发的血栓形成和栓塞的病理过程中发挥了重要作用,因此抗血小板药物在卒中的防治中扮演了重要的角色。因为CSVD增加未来卒中发生和复发等血管事件的风险,并且小血管闭塞、血栓形成和血小板活化参与了其发病机制,故指南共识建议在 CSVD中采用抗血小板进行预防和治疗,但证据级别较低。因为抗血小板药物的长期使用将带来出血风险,且CSVD各种亚型的病理生理机制存在差异,并不是每一种都有血小板活化和血栓形成的参与和适合抗血小板治疗。同时部分亚型存在较高出血风险,如症状性皮质下小梗死的患者常合并多发腔隙、WMH、CMB,抗血小板治疗会进一步提高出血风险,反而不利于疾病治疗。McNeil 等提示,给没有其他治疗指征(卒中史或心血管疾病等)的老年CSVD患者给予阿司匹林治疗时,很有可能是有害的。故抗血小板治疗必须谨慎。
既往临床研究针对腔隙性卒中(lacunar stroke,LS)的抗血小板治疗较多,而LS包括了RSSI和腔隙2个术语。在治疗方案的探索上,荟萃分析显示,既往多项试验均证实了采用任何一种药物的单药抗血小板疗法(single antiplatelet therapy,SAPT)对比安慰剂,可显著降低卒中再发的风险(RR=0.48,95% CI 0.30~0.78)。在单药的选择方面,目前并没有其他药物表现出优于阿司匹林的疗效,因此阿司匹林在LS患者中仍然是SAPT的首选。如果出现患者不适合使用阿司匹林或者出血风险较高时,比如同时合并有多个WMH和CMB病灶时,在考虑到药物不良反应增加的风险的情况下,可选用出血风险相对较低的西洛他唑。
对于双重抗血小板疗法(dual antiplatelet treatment,DAPT)在 CSVD 的应用研究,既往主要集中于包含阿司匹林的 DAPT 和阿司匹林单抗的比较,包括 SPS3(the secondary prevention of small subcorticalstrokes 3,SPS3)研究在内的大多数试验结果提示,DAPT不仅没有显著降低LS患者卒中复发的风险,反而明显提高了出血和死亡的风险。但需要注意的是因为SPS3 试验排除了符合条件的卒中后14d内的患者,且平均给药持续时间为3.4年,故该试验无法说明急性、短期的DAPT在LS患者中的疗效。Xie等对CHANCE-2(ticagrelor or clopidogrel with aspirin in high-risk patients with acute nondisablingcerebrovascular events 2,CHANCE-2)试验进行了预先指定的亚组分析,分析了1750例中国的小血管闭塞性患者(27%)后发现在发现症状后的24h之内给药,替格瑞洛加阿司匹林联合治疗比阿司匹林单药治疗的患者在90 d时复发性卒中的相对风险显著降低,且未增加出血风险,并且其中的 LS患者似乎从DAPT中获益最大(RRR=49%,HR=0.51,95%CI0. 33~0. 79)。此外,在CSPS.com(ccilostazol stroke prevention study for antiplatelet combination)研究的亚组分析中,比较了长期西洛他唑联合阿司匹林或氯吡格雷与阿司匹林或氯吡格雷对症状出现后8~180d内的LS患者治疗的疗效后发现,在中位随访期1.4年的治疗后,DAPT组缺血性卒中再发风险显著低于SAPT 组(HR=0. 43,95%CI0. 22~0. 84),而并未显著增加出血风险和死亡风险。当前各研究的结果似乎相互矛盾,有可能是因为随机化试验亚组分析有效性低,或亚组随机化不充分导致的偏倚等,需要进一步地研究探索。
血脂与动脉粥样硬化的病理机制密切相关,故他汀类药物目前被指南推荐用于预防卒中复发,但血脂与CSVD的关系现在仍不明确。Sabrina等发现高甘油三酯水平与更大体积的WMH 和更多腔隙性梗死灶有关。Georgaki 等指出,高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)升高的遗传易感性与小血管卒中风险降低及 WMH 体积降低有关 。他汀类药物可能有应用于CSVD的前景 ,Guo等分析了一篇队列研究和随机对照试验的数据后指出他汀类药物治疗能有效减缓 CSVD 的进程,而不增加出血风险。尤其是对WMH而言,他汀类药物在研究中展现出一定的疗效。研究表明,低剂量的瑞舒伐他汀可延缓 WMH 的进展,卒中前应用他汀也可减少卒中后WMH的进展。这些可能是因为他汀类药物改善和加强了血管内皮功能和BBB的原因。然而 PROSPER(prospective study of pravastatin in elderly at risk,PROSPER)研究团队比较了普伐他汀和安慰剂对MRI上缺血性脑病变的影响,结果表示普伐他汀并没有减缓 WMH 进展的疗效。另一项由Bernick等开展的研究也报告,他汀类药物的使用与5年内视觉评定的WMH 严重程度的变化无关。虽然仅有少量的随机对照试验评估了降脂治疗对于 WMH 进展的影响,并且所得出的结果并不一致,但ESO指南仍建议即便没有其他他汀类药物的治疗指征,也支持应用他汀降脂疗法治疗CSVD,有高血管事件风险的患者更应如此。对于降脂治疗药物类型的选择,Yang等通过对 WMH 的表观遗传学和综合跨组学分析发现,过氧化物酶体增殖物激活受体-α激动剂,例如,非诺贝特,可能是 WMH 的靶向药物。此外,在药物剂量方面,在标准降脂治疗和强化降脂治疗的选择上还有待研究。
Hcy是蛋氨酸循环中的中间代谢产物,血液中Hcy 的水平升高与缺血性心脏病、周围血管疾病和静脉血栓等心血管疾病,以及认知障碍、痴呆和卒中等神经系统疾病的风险增加有关,并且Hcy的水平越高,风险越大。单独或联合补充维生素 B6、维生素 B12和叶酸可以有效降低Hcy水平,这种降低虽然不会导致心血管事件或静脉疾病(深静脉血栓和肺栓塞)的减少,对任何原因或不良事件导致的死亡也没有影响,却可以显著减少卒中的发生和复发。对于Hcy和 CSVD的关系,有几项研究表明,血清总Hcy与CSVD的影像学负荷相关,基线Hcy与CSVD的发病率以及随后的严重程度和疾病进展呈现正相关。同时大量证据显示,HHcy会通过炎症反应、氧化应激反应、动脉粥样硬化斑块形成、平滑肌细胞增殖和ED的机制对脑小血管造成损伤。其中,ED触发了脑小血管损伤的第一步,在整个疾病的进程中占据了重要地位,并决定了CSVD的发生、发展和预后。Quick等通过大鼠模型进行研究,发现用内皮细胞稳定药物治疗可逆转早期疾病状态下的ED和少突胶质细胞病变,而相似的病变也在早期无症状SVD病变的人群中观察到,故该理论可能也适用于人类CSVD。早期或临床前CSVD患者更有可能从降Hcy治疗中获益,并且疗效也与治疗时机密切相关,因为在 CSVD早期由间质液体循环受损引起的点状病变和少量白质病变才有可能是静止和可逆的,而后期因脱髓鞘和慢性灌注不足引起的融合性和大片白质病变通常是进行性和不可逆的。补充B族维生素的降Hcy治疗在过去CSVD的研究中表现出了一定的疗效,一项试验的结果表明对于症状性小血管病所致的 LS患者,B族维生素可能降低卒中、心肌梗死或血管源性死亡风险。在该试验的子研究中,经过进一步对其中合并重度CSVD负荷患者的亚组分析发现,补充相关组维生素与WMH体积变化的显著减少相关。
结语
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