百年前的“西班牙大流感”（H1N1）是人类的噩梦。
据统计，“西班牙大流感”导致的死亡人数在5000万到1亿之间[1]。要知道，1918年全世界人口只有18亿[1]。也就是说，每36个人中，至少有1人因“西班牙大流感”死亡。
如此高的病死率，在今天是不可想象的。
一百年后的今天，新冠肺炎肆虐全球，虽然新冠肺炎传染性强，病死率高，但是人类已经掌握了一些预防流行病的方法，能最大限度地降低新冠病毒对人类的伤害。
▲ 几种流行病毒的相关数据[1,2]
接下来，咱们就一起来看看预防新冠的“三板斧”。
公共卫生措施是预防新冠的“基石”
新冠疫情爆发后不久，科学家们就研究了新冠病毒的三种传播模式。
第一种是吸入携带新冠病毒的极细小飞沫或者气溶胶，第二种是感染者咳嗽产生的飞沫或液滴沉积在口、鼻或者眼睛的黏膜上，第三种是被新冠病毒污染的手接触了口、鼻或者眼睛的黏膜。
▲ 新冠病毒的传播方式[3]
基于以上传播方式，再结合对抗其他传染疾病积累的经验，科学家们提出了三个公共卫生预防措施：勤洗手、戴口罩和物理隔离。
至于这三个公共卫生预防措施预防新冠肺炎的效果，去年年底由澳大利亚莫纳什大学科学家领衔的研究团队，在著名医学期刊《英国医学杂志》（BMJ）发表了一篇系统评价和荟萃分析的研究论文[4]。研究结果表明，洗手、戴口罩和物理隔离这三种公共卫生预防措施都能降低新冠的发病率。接下来，我们就一起来看看三者的具体效果究竟如何。
单从洗手来看，它与新冠肺炎发病率降低53%相关，不过这个数据没有统计学意义。如果使用未校正的模型，洗手与新冠肺炎发病率降低51%相关，且有统计学意义。
戴口罩也与新冠肺炎发病率降低53%相关，虽然不同研究间异质性较大，但整体上这个数据具有统计学意义。此外，研究人员还探索了戴口罩对新冠传播和死亡率的影响，结果表明，戴口罩也可以降低这两个指标。例如一项涉及200个国家的研究表明，在强制戴口罩的国家，与新冠肺炎相关的死亡率降低了45.7%。口罩对预防新冠肺炎的重要性可见一斑。
最后一项公共卫生预防措施是物理隔离。这个研究表明，物理隔离与新冠肺炎发病率降低25%相关，也与新冠肺炎的传播和死亡率下降有关。由于物理隔离形式多样，研究人员还分别研究了不同形式物理隔离预防新冠肺炎的效果。
例如，所有关于居家隔离的研究都表明，新冠肺炎的传播性降低。从数据上看，实施居家隔离之后，新冠病毒的基本传染数下降幅度在51%-99.3%之间。不难看出，居家隔离对于阻断新冠肺炎的传播还是非常有效的。
除了居家隔离之外，研究人员还探索了封城与新冠发病率和死亡率的关系。一项涉及202个国家的研究表明，与没有实施封城措施的国家相比，实施普遍封锁的国家新发病例更少。从印度和南非的数据来看，封城后新冠发病率降幅在10.8%-14.1%。美国45个州的研究发现，封城后新冠相关死亡率每天下降2%。意大利和西班牙的研究数据更是惊人，封城4周后，新冠相关的死亡率分别降低了30%和60%。
▲ 公共卫生预防措施预防新冠的效果
总的来说，洗手、戴口罩和物理隔离等公共卫生预防措施，能有效预防新冠的传播，降低新冠发病率和死亡率。因此在有效控制住新冠疫情之前，公共卫生预防措施不能被轻视。
虽然公共卫生预防措施非常有效，但是长期执行公共卫生预防措施，对社会和个人也会带来不好的影响。在新冠肺炎疫情持续的这两年多时间里，也有很多科学家在研究公共卫生预防措施的局限性。
有一些局限性非常容易理解，例如口罩会污染环境，物理隔离会导致日常生活和就医不便，还会影响经济的发展。物理隔离还会带来一些不易察觉的影响，例如学校停课会对学生的社会、心理和教育产生不利的影响。对于成年人而言，物理隔离同样会影响他们的心理健康状况[5]。
如此看来，作为防疫“基石”的公共卫生预防措施并非长久之计，尤其是在疫情长期得不到有效控制的情况下。
疫苗是预防新冠的“杀手锏”
爱德华·詹纳肯定不会想到，1796年5月14日他在一名8岁小男孩胳膊上接种的牛痘[6]，会彻底改写人类对抗传染病的历史。
两百多年后的今天，在疫苗覆盖率高的国家，很多之前导致大量儿童死亡的传染病几乎消失[7]。据世界卫生组织（WHO）统计，目前的疫苗接种计划，每年可以挽救200-300万人的生命。
可以说，疫苗在人类对抗疫情中厥功至伟。
尽管如此，当时人类对疫苗的保护机制仍然知之甚少，直到1970年代[8]，随着科学家对免疫系统认知的加深，疫苗的保护机制才逐渐浮出水面。
今天我们已经知道，将疫苗注射到人体内后，可以诱发机体产生一系列主动免疫反应过程。首先，树突状细胞被激活，病毒抗原会被树突状细胞吞噬；随后，树突状细胞进入引流淋巴结，通过MHC分子将抗原呈递给T细胞受体（TCR），激活CD4+/CD8+T细胞[7]。
被抗原激活的CD4+T细胞会进一步分化成辅助性T细胞，辅助已经识别抗原且被激活的B细胞发育成为浆细胞，合成并分泌针对疫苗抗原的特异性中和抗体[7]。于此同时，记忆性B细胞也会产生，在病毒再次感染时能迅速启动体液免疫反应。
至于被激活的CD8+T细胞，会开始分裂及克隆性扩张，并分化出抗原特异性效应和记忆T细胞。抗原特异性效应T细胞能裂解病毒感染的细胞，阻止病毒的复制和增殖[7]。而记忆T细胞保存对抗原的记忆，在遇到病原体时可迅速增殖，发挥细胞免疫作用。
▲ 疫苗激发的体液和细胞免疫反应[7]
在过去的20多年里，科学家开发出了十多种疫苗类型[7]。具体到新冠疫苗而言，目前主要有四种疫苗类型：灭活疫苗、重组蛋白疫苗、病毒载体疫苗和mRNA疫苗[9]。
疫苗的作用是迅速使人群形成群体免疫，从而阻止传染病大流行。那么要想终止新冠疫情，新冠疫苗的有效性究竟需要多高呢？
早在2020年7月，美国团队就开发了一个预测模型[10]。从这个模型来看，当病毒的R0是2.5时，如果疫苗的覆盖率为60%的话，疫苗有效性阈值需达80%；如果疫苗的覆盖率为75%时，疫苗有效性阈值得达到70%，才能达到预防流行病的目的。
基于这个模型，研究人员认为，新冠疫苗必须具有至少70%的有效性才能终止新冠大流行，而要想不再采用物理隔离等任何其他措施的话，疫苗必须具有80%的有效性才能基本消灭流行病。
好消息是，从临床数据来看，目前主流疫苗都能达到有效预防新冠病毒野生型毒株（有效性数据如下表）的目的。
▲ 主流疫苗有效性数据
尽管如此，还是存在多种因素会影响到新冠疫苗的有效性。因此，还需要其他的手段协助新冠疫苗，让更多人得到保护。
中和抗体是新冠疫苗的“得力助手”
时至今日，科学家已经发现，老年、免疫功能低下、基础疾病多，以及病毒的变异等会影响疫苗的有效性[18]。此外，疫苗的保护效力也会随接种时间延长而下降[19]。
已经有研究表明，新冠疫苗虽然能降低癌症患者感染新冠的风险，但是对于存在免疫抑制的患者而言，仍有较高的感染风险，应考虑采取额外的风险降低策略[20]。
还有一项研究发现，在接种第二剂BNT162b2疫苗6个月后，体液反应会显著降低，尤其是男性、65岁及以上人群，以及免疫抑制人群；需要特别注意的是，免疫抑制人群接种疫苗后，无论是峰值还是试验结束时的中和抗体滴度，都只有正常人的30%[21]。
▲ 不同人群峰值和试验结束时的抗体滴度比较[21]
去年年底，Omicron突变株的出现进一步加深了科学家对新冠疫苗有效性下降的担忧。实际上已经有研究发现两针新冠疫苗对Omicron变异株的有效性可能会降低，虽然接种mRNA疫苗[22]或灭活疫苗加强针[23]之后，接种者血清中针对Omicron变异株的中和抗体滴度得到一定的恢复，但仍低于野生株。
显然，特殊人群需要更多的保护机制。好在我们还有另一种被动免疫武器——中和抗体。
中和抗体作为从康复者血浆中筛选出的具有很强中和活性的抗体，不仅能用于新冠肺炎的治疗，还能用于新冠肺炎的暴露后/暴露前预防。
例如，中和抗体组合Casirivimab/Imdevimab在新冠感染者家庭成员中开展的3期临床试验结果显示，皮下注射单剂量能将有症状新冠感染的风险降低81%[24]。而长效中和抗体组合Tixagevimab/Cilgavimab的暴露前预防3期临床研究数据表明，与安慰剂相比，这一组合可将出现症状的新冠感染风险降低77%[25]。
目前以上两种预防措施都已经获得FDA的紧急使用授权（EUA）。这表明新冠中和抗体是新冠疫苗的有力补充，可以有效保护不能接种疫苗或疫苗效果欠佳的人群。
▲ 新冠病毒电镜照片（图片来源：NIAID-RML）
去年12月8日，腾盛华创研发的抗新冠单克隆抗体组合安巴韦单抗/罗米司韦单抗（BRII-196/BRII-198）正式获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于治疗轻型和普通型且伴有进展为重型（包括住院或死亡）高风险因素的成人和青少年（12-17岁，体重≥40kg）新型冠状病毒感染（COVID-19）患者。
虽然安巴韦单抗/罗米司韦单抗目前还没有获得新冠预防适应证，但其超长半衰期（安巴韦单抗半衰期为44.6-48.6天，罗米司韦单抗半衰期为72.2-83.0天）[26]、广谱抗病毒活性[27]和超高血药浓度等特点，为其开展新冠预防的临床研究（进行中）奠定了坚实基础。
此外，去年年底发表在《自然》上的一篇文章表明，安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法保持对Omicron变异株的中和活性[28]（至于背后的机制，我们已经在之前的文章中详细介绍过，感兴趣的朋友可以点击超链接阅读）。从这个角度来讲，安巴韦单抗/罗米司韦单抗组合或许能弥补新冠疫苗对Omicron变异株有效性下降的问题。
总的来说，虽然新冠病毒已经在人间肆虐了两年多的时间，但是公共卫生措施、新冠疫苗和中和抗体这“三板斧”，有望帮助人类终结新冠疫情。
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