BMJ：类风湿关节炎合并感染，生物制剂怎么用？

类风湿关节炎的全球患病率约为 0.24%。尽管在过去 40 年间偶然死亡率每年下降 2.3%，但 RA 患者的标准化死亡率约为总人口死亡率的 1.5 倍。

死亡的原因主要包括心血管疾病、癌症和感染。并且，RA 患者合并其他疾病的患病率可高达60%。

尽管RA患者偶然死亡率的降低不能仅仅归结于生物改善病情抗风湿药 (bDMARDs)，但多项研究已证实 bDMARDs 能够降低 RA 患者的伤残率，同时提高患者的生活质量。

当前的建议多集中于 bDMARDs 治疗 RA 的适应症，很少涉及到合并其他疾病的RA患者的管理。

近期 BMJ 一篇综述回顾了目前使用 bDMARDs 治疗 RA 并伴有常见合并疾病患者的数据，并对合并特定慢性感染、癌症、心血管疾病及其他慢性疾病的 RA 患者，提出了生物制剂合理选择的建议。

本期内容与大家分享类风湿关节炎合并感染应如何选择生物制剂。

bDMARDs 治疗的细胞目标是对抗微生物病原体的宿主防御机制不可或缺的成分，但同时它们本身也与严重感染的危险因素有关。随着 TNF-α抑制剂的出现，潜伏期结核病和严重真菌感染的活化已成为严重威胁。慢性病毒感染患者如 HIV、HBV、HCV 也具有病毒活化及病情恶化的风险。

HBV

美国风湿病学会 (ACR) 在 2012 年的更新中，建议不要对未经治疗的慢性 HBV 患者或经过治疗的肝功能不全的 HBV 患者（Child-Pugh B 级或更高）中使用 bDMARDs，但并未对既往有 HBV 病史的患者做出建议。

关于 HBV 预防的早期共识准则主要基于肿瘤学数据。2015 年，美国胃肠病协会（AGA）研究所将免疫抑制疗法分为高风险（乙肝病毒活化几率>10%，利妥昔单抗显著）、中度风险（1-10%，所有其他 bDMARDs）或低风险（<1%,>

开始 bDMARDs 治疗前建议进行乙肝表面抗原和乙肝核心抗体常规筛查。乙肝表面抗原阳性患者的 HBV 病毒载量应记录在案。开始中度风险或高风险 bDMARD 的前 1 周应进行抗病毒治疗。停止给予 bDMARDs 后，抗病毒治疗应持续 3-6 个月。与拉米夫定相比，欧洲肝脏研究协会的研究 (EASL) 更推荐使用恩替卡韦或替诺福韦，两者的效果更好且不易诱发病毒耐药性。对于乙肝表面抗原阴性和核心抗体阳性的患者，应检测 HBV 的病毒载量，如果检测到病毒，对这类患者的治疗应类似于乙肝表面抗原阳性患者。

对未检出乙肝病毒 DNA 的乙肝表面抗原阴性、核心抗体阳性的患者是否使用抗病毒预防治疗仍未见定论。目前，EASL 和 AGA 研究所建议接受利妥昔单抗（一种高风险 bDMARD）的患者接受预防性治疗，尽管这项建议略显疲软。对于中等风险 bDMARDs 治疗的患者，他们也以给出了相同的建议，尽管证据并不充分。同时接受中等风险 bDMARDs 治疗的患者，可将监测病毒的活化作为预防性治疗的合理替换方案，但应与患者讨论。应对患者的肝功能、乙肝表面抗原的血清转换及 HBV 病毒载量进行连续监测。

表1. bDMARDs 治疗 RA 合并乙肝的建议

HCV

在开始 bDMARDs 治疗前，应对 RA 患者的慢性 HCV 进行筛查。基于上述证据，TNF-α抑制剂仍是一项可行的治疗选择，有证据支持依那西普的使用。由于治疗需要监测，且应进行基线肝组织活检，密切监测肝酶及 HCV 病毒加载量，因此治疗过程中应有一位肝病专家参与。对于慢性 HCV 病人。ACR 建议使用依那西普。对于患有严重肝损伤（Child-Pugh B 级或 C 级）的急、慢性 HCV 患者应避免使用生物制剂。

表2. bDMARDs 治疗 RA 合并丙肝的建议

HEV

目前对于开始 bDMARDs 治疗前进行 HEV 筛查没有指导方针。但风湿病专家应警惕这类患者可能出现原因不明的转氨酶升高现象。

肺结核

ACR 建议在开始任何 bDMARDs 治疗前应筛查潜伏性肺结核。欧洲抗风湿病联盟（EULAR）共识声明指出，目前没有足够数据支持在开始利妥昔单抗前进行肺结核的强制筛查，同时也建议不要在出现严重机会性感染的情况下使用利妥昔单抗。但当无法使用结核药物预防治疗时或患者来自结核流行区时，应将利妥昔单抗作为一线 bDMARDs。开始 bDMARDs 治疗前，应根据地区指导方针对 RA 患者进行潜伏性结核感染筛查。此筛查可采用结核菌素皮试（TST）或干扰素γ释放试验（IGRA），对于已接种卡介苗的患者建议使用 IGRA。IGRA 测试结果不明确时，应采用 TST 检测。

关于哪种筛查方法更具优势，专家们各执一词。曾有报道指出两种方法在免疫低下人群中表现相同。地区指导方针应跟进两种筛查方法的使用及解释。TST 或 IGRA 呈阳性结果的患者应通过胸片检查以排除活动性肺结核的存在。若呈阴性结果，则患者在开始 bDMARD 治疗前应接受为期 1 个月的潜伏期肺结核感染治疗。在不存在已知高风险暴露的情况下，随后的一系列肺结核筛查的价值尚不明确。所有的 TNF-α抑制剂都与肺结核的活化相关，且利妥昔单抗被认为是最安全的。

表3. bDMARDs 治疗 RA 合并肺结核的建议

HIV

建议 RA 患者在开始 bDMARDs 治疗前进行 HIV 筛查。对于具有稳定 CD4 计数且 ≥ 200×106/L 的 HIV 患者，TNF-α抑制剂似乎是安全的。使用 TNF-α抑制剂治疗低 CD4 计数、高病毒载量的患者以及同时接受免疫抑制疗法的患者，长期安全性仍未知。其他 bDMARDs 的数据并不充分，关于它们的使用应与患者及传染病专家共同商议。当使用 bDMARDs 治疗时，应定期检测患者的 CD4 计数及 HIV 病毒载量。

表4. bDMARDs 治疗 RA 合并艾滋病的建议

表中缩写对照

AR：作者建议；

ACR：美国风湿病学会2012年更新建议；

CRA：加拿大风湿病学会对于RA患者的药物管理；

EMA：欧洲药品管理局批准的产品特性摘要信息；

EULAR：欧洲抗风湿病联盟；

IGAR：干扰素γ释放试验；

HBsAg：乙肝表面抗原；

HBcAg：乙肝核心抗体；

TNF-α：肿瘤坏死因子α；

TST：结核菌素皮肤试验

证据水平I：荟萃分析，随机对照试验的系统回顾、荟萃分析，或单个随机对照试验；

证据水平II：观察性研究系统回顾的荟萃分析，病例对照研究；

证据水平III：病例报告；

证据水平IV：专家意见。

接种疫苗

建议这类 RA 患者开始 bDMARDs 治疗前，应根据国家指导方针尽可能的接种所有标注的疫苗。内科医生应意识到，当患者接受 bDMARDs 时，疫苗的效果可能较低。尤其是接受利妥昔单抗治疗的患者接种流感疫苗及肺炎球菌疫苗时。接受 bDMARDs 的患者忌用活疫苗（麻疹-流行性腮腺炎-风疹、水痘带状疱疹、黄热病及口服脊髓灰质炎疫苗），此类疫苗的应在开始 bDMARDs 前至少 4 周接种。

以上是针对 RA 合并特定慢性感染，使用生物制剂治疗的推荐。那么针对 RA 合并其他疾病，用药应该遵循哪些原则？下周继续为大家带来，RA 合并心血管疾病、肿瘤、间质性肺炎等疾病的用药建议。

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