此前有一些观察性研究和小型临床试验在已确诊的自身免疫疾病患者中验证了维生素D阻止疾病进展的效果，但结果并不一致，而在预防方面，还没有临床试验给出结果。
在最近的《英国医学杂志》上，一项在2.5万多名参与者中进行的随机双盲安慰剂对照试验的结果显示，无论是否添加omega-3脂肪酸，服用维生素D都能够使自身免疫疾病的风险下降22%[2]。
这项试验共招募了25871名参与者，招募时要求外部来源的维生素D补充不超过800 IU/天，并且未服用鱼油补充剂。
试验设计为2x2形式，分为两大组和四小组，两大组为维生素D组和安慰剂组，维生素D组细分为“维生素D3+鱼油”“维生素D3+模拟鱼油的安慰剂”两小组，安慰剂组细分为“模拟维生素D的安慰剂+鱼油”“模拟维生素D的安慰剂+模拟鱼油的安慰剂”两小组。维生素D的剂量为2000 IU/天，omega-3脂肪酸为1g/天，试验的中位随访时间为5.3年。
参与者的平均年龄为67.1岁，包括非西班牙裔白人和黑人等多个种族或民族，四组间的基线特征，例如年收入、受教育程度、血清25-羟基维生素D水平、运动习惯、BMI和自身免疫疾病家族史等等都是平衡的。
随访期间，维生素D组和安慰剂组分别有123人和155人确诊自身免疫疾病，在校正了多个混杂因素后，维生素D组相比安慰剂组的患病风险下降了22%（p=0.05）。
按照omega-3脂肪酸和安慰剂的对比来分组的话，两组分别有130人和148人确诊为自身免疫疾病，omega-3脂肪酸组的风险下降了15%，但不具有统计学显著性（p=0.19）。不过总的来说，两个补充剂组的累计发病率都低于安慰剂组。
维生素D3+鱼油（蓝）、维生素D3+模拟鱼油的安慰剂（绿）、模拟维生素D的安慰剂+鱼油（红）和模拟维生素D的安慰剂+模拟鱼油的安慰剂（紫）组的累计发病率
对四个更详细的分组的参与者数据进行分析后，研究人员再次确定，三个补充剂组的累计发病率均低于双安慰剂组。校正了年龄、性别和种族因素后，相比双安慰剂组，双补充剂组自身免疫疾病风险下降31%（95%CI 0.49-0.96），维生素D+鱼油安慰剂组风险下降32%（95%CI 0.48-0.94），仅就omega-3脂肪酸而言，预防的益处不是很显著。两种补充剂间不具有显著的相互作用（p=0.20）。
研究人员认为，维生素D在预防自身免疫疾病方面的益处可能有几种潜在机制，维生素D的代谢产物1,25-羟基维生素D能够与维生素D受体结合，调节一系列基因的表达，其中就包括了很多参与炎症和免疫反应的[3]，维生素D受体在树突状细胞、T细胞和B细胞，以及巨噬细胞上大量存在，因此它们的功能会受到1,25-羟基维生素D的调节[4]。
1,25-羟基维生素D能够抑制促炎细胞因子白细胞介素-6（IL-6），IL-6是激活辅助性T细胞17的重要因子，这种T细胞也能够分泌促炎细胞因子，是已知的与自身免疫疾病发展有关的T细胞[5]。
另外，1,25-羟基维生素D还能够抑制B细胞自身抗体的产生，促进单核细胞分化为巨噬细胞，抑制促炎细胞因子和趋化因子，并通过降低主要组织相容性复合物II（MHC II）的表达来降低抗原呈递能力[6]。
不过研究人员提出，这项试验的参与者平均年龄较大，这一结果在年轻人身上不一定能够成立，但有一些自身免疫疾病，比如类风湿关节炎和银屑病的发病机制在年长的和年轻的患者中是相似的，因此，在特定类型的自身免疫疾病中可能能够成立。
总的来说，这项大型临床试验表明，长期补充维生素D可以降低自身免疫疾病的风险。研究人员表示，他们将继续在一项扩展试验中对参与者进行为期两年的追踪，以观察疾病风险降低效果随时间变化的过程，未来，还需要在年轻群体中测试维生素D的益处。
参考文献：
[1] Kriegel M A, Manson J A E, Costenbader K H. Does vitamin D affect risk of developing autoimmune disease?: a systematic review[C]//Seminars in arthritis and rheumatism. WB Saunders, 2011, 40(6): 512-531. e8.
[2] https://www.bmj.com/content/376/bmj-2021-066452
[3] Bouillon R, Marcocci C, Carmeliet G, et al. Skeletal and extraskeletal actions of vitamin D: current evidence and outstanding questions[J]. Endocrine reviews, 2019, 40(4): 1109-1151.
[4] Dankers W, Colin E M, van Hamburg J P, et al. Vitamin D in autoimmunity: molecular mechanisms and therapeutic potential[J]. Frontiers in immunology, 2017, 7: 697.
[5] Stockinger B. Th17 cells: an orphan with influence[J]. Immunology and cell biology, 2007, 85(2): 83.
[6] Linker-Israeli M, Elstner E, Klinenberg J R, et al. Vitamin D3 and its synthetic analogs inhibit the spontaneous in vitro immunoglobulin production by SLE-derived PBMC[J]. Clinical immunology, 2001, 99(1): 82-93.
本文作者丨应雨妍
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